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家族性高胆固醇血症
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你可能喜欢两个基因变异加剧家族性高胆固醇血症
新华社东京2月15日电（记者蓝建中）立循环器官疾病研究中心一项最新研究发现，如果存在两个特定的基因变异，家族性高胆固醇血症患者更容易发展成重症。这一发现将有助早期诊断并开发出相关治疗方法。
家族性高胆固醇血症是一种罕见的遗传性疾病，患者本身低密度脂蛋白胆固醇（俗称“坏”胆固醇）数值异常高，年轻时患心血管疾病的风险更大。
研究人员分析了约270名家族性高胆固醇血症患者的基因，发现如果低密度脂蛋白受体基因以及与低密度脂蛋白分解有关的一种基因都出现变异的话，患者血液中低密度脂蛋白胆固醇的数值特别高。
上述两种基因同时变异的患者中，约70％会进一步患心肌梗塞和心绞痛等心血管疾病，严重的话会引起死亡。但如果仅低密度脂蛋白受体基因存在变异，那么只有30％的人会患心血管疾病。
研究人员说，这说明通过基因检测将能够早期诊断家族性高胆固醇血症，并针对重症风险选择合适治疗方案。
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家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia），一种。患者和两者都增高，而且也增加。可出现和。家族性高胆固醇血症是一种显性，人群发生比例为1:500，其特征为低密度（LDL）-水平明显升高，常常超过61毫摩尔／升，伴肌腱黄色瘤和早发。病因是由于表面特异性的LDI-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平升高。根据I－DL受体的数目，分为两种类型：纯合子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症。纯合子型家族性高胆固醇血症临床上极其罕见，发生率仅为百万分之一。这类患者由于LDL受体缺乏，出生后不久，血清总胆固醇水平很高，一般在18．l～31.1毫摩尔／升之间。随年龄的增长，可以在身体的许多部位发生皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤。大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，、、骼动脉、等都会受累，甚至患儿3岁时就死于心肌梗塞。杂合子型家族性高胆固醇血症临床上并不少见。这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半，故其血清总胆固醇水平较正常人明显升高，大部分患者血清总胆固醇水平最终可达9．1～12．9毫摩尔／升，伴有皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤的发生。患者常常过早发生冠心病，男性患者通常在40～50岁出现冠心病症状，而女性患者则大约比男性迟10年发生。
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家族性高胆固醇血症 病因学家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)是一罕见的遗传性疾病，有家族性的特征，患者本身低密度(low density lipoprotein, LDL )数值异常超高，若为同合子患者时其低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL )胆固醇数值是正常人的4-6倍，通常LDL-C 为500-1200 mg/dL，甚至超过700 mg/dL，但三酸甘油酯(triglycerides)正常；也易于生命早期罹患心血管疾病。 因胆固醇沉淀而形成的(Xanthomas)经常会在生命早期中出现，局部性的分布于手肘(elbows)、 膝部(knees)以及间关节与(Achilles tendons)等位置。 该病的发病机制是细胞膜表面低密度脂蛋白受体 ()基因突变，导致LDLR缺如或异常，体内低密度 脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其它细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心血管疾病的发生。
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家族性高胆固醇血症发生率为1/500~1/1,000，而同合子家族性高胆固醇血症发生率则为1/1,000,000。此症成人患者非常多，特别是有高血压、糖尿病或过去曾罹患冠状动脉疾病者，如能早期诊断，早期治疗可以减低死亡率或发生心血管疾病的危险性。小孩子常在脚跟、膝、手腕出现黄色瘤才会被诊断，有时会合并角膜弓或动脉硬化产生。
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引起的症状
家族性高胆固醇血症 引起的症状家族性高胆固醇血症 黄色瘤家族性高胆固醇血症引起的黄色瘤 黄色瘤（xanthoma）是一种异常的局限性皮肤隆凸起, 其颜色可为黄色、桔黄色或棕红色, 多呈结节、斑块或丘疹形状, 质地一般柔软。主要是由于真皮内集聚了吞噬脂质的巨噬细胞（泡沫细胞）又名黄色瘤细胞所致。根据黄色的形态、发生部位, 一般可分为下列六种： (一)、肌腱黄色瘤（tendon xanthoma） 是一种特殊类型的结节状黄色瘤，发生在肌腱部位, 常见于跟腱、手或足背伸侧肌腱、膝部股直肌和肌腱等处。为圆或卵圆形质硬皮下结节, 与其上皮肤粘连, 边界清楚。这种黄色瘤常是家族性高胆固醇血症的较为特征性的表现。 (二)、掌皱纹黄色瘤（palmar crease xanthoma） 是一种发生在手掌部的线条状扁平黄色瘤, 呈桔黄色轻度凸起, 分布于手掌及手指间皱摺处。此种黄色瘤对诊断家族性异常β-脂蛋白血症有一定的价值。 (三)、结节性黄色（ xanthoma） 发展缓慢, 好发于身体的伸侧, 如肘、膝、指节伸处以及髋、踝、臀等部位。为圆形状结节, 其大小不一, 边界清楚。早期质地较柔软, 后期由于损害纤维化, 质地变硬。此种黄色瘤主要见于家族性异常β-脂蛋白血症或家族性高胆固醇血症。 (四)、结节疹性黄色瘤（tuberous eruptive xanthoma） 好发于肘部四肢伸侧和臀部, 皮损常在短期内成批出现, 呈结节状有融合趋势, 疹状黄色瘤常包绕着结节状黄色瘤。瘤的皮肤呈桔黄色, 常伴有炎性基底。这种黄色主要见于家族性异常β-脂蛋白血症。 (五)、疹性黄色瘤（eruptive xanthoma） 表现为针头或火柴头大小丘疹, 桔黄或棕黄色伴有炎性基底。有时口腔粘膜也可受累。主要见于高甘油三酯血症。 (六)、扁平黄色瘤（xanthelasma） 见于睑周, 又有睑黄色瘤之称, 是较为常见的一种黄色瘤。表现为眼睑周围处发生桔黄色略高出皮面的扁平丘疹状或片状瘤, 边界清楚, 质地柔软。泛发的可波及面、颈、躯干和肢体, 为扁平淡黄色或棕黄色丘疹, 几毫米至数厘米大小，边界清楚, 表面平滑。此种黄色瘤常见各种高脂血症, 但也可见于血脂正常者。 上述不同形态的黄色瘤可见于不同类型的高脂血症，而在同一类型的高脂血症者又可出现多种形态的黄色瘤。经有效地降脂，多数黄色瘤可逐渐消退。 其他家族性高胆固醇血症-角膜弓和脂血症眼底改变除各种黄色瘤外， 还有两个体征也有助于高脂血症的诊断， 即和改变。角膜弓（corneal arcus）又称老年环，若见于40岁以下者，则多伴有高脂血症，以家族性高胆固醇血症为多见， 但特异性并不很强。脂血症眼底（retinal lipemia）改变是由于富含甘油三酯的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起光散射所致，常常是严重的高甘油三酯血症并伴有乳糜微粒血症的特征表现。此外，严重的高胆固醇血症尤其是纯合子家族性高胆固醇血症可出现游走性多关节炎，不过这种情况较为罕见，且关节炎多为自限性。明显的高甘油三酯血症还可引起急性胰腺炎，应该引起注意。
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临床表症的研究血清胆固醇升高，极低密度脂蛋白(Very low-density lipoproteins,VLDL)与三酸甘油酯(triglycerides)正常。 脂蛋白电泳分析(lipoprotein electrophoresis)(较少进行)：用于确认高脂蛋白形式， 如低密度脂蛋白胆固醇。电泳分析透过电流正负极把不同的脂蛋白分列出，然后观察每种含量多少。一高脂蛋白症(hyperlipoproteinemia type II)第二型可藉由此技术被确认。 1.早熟性的心血管疾病(Premature cardiovascular disease)如心绞痛(Angina pectoris)导致必需执行气球扩张术(PTCA)或是(CABG)，来治疗心脏血管狭窄以改善患者的临床症状。&2.(Myocardial infarction)、短暂的缺血性发作(Transient ischemic attacks, TIA's) 、脑血管意外/中风(Cerebrovascular accidents / Strokes)、外围动脉阻塞性疾病(Peripheral artery disease, PAOD)。&3.早熟性动脉粥样硬化(premature atherosclerosis)的家族史&4.身体上的症状(并不会经常呈现)：肌腱的黄色瘤(Tendon xanthomas)(肌腱变得浓稠是由于小吞噬细胞的聚集且填满了胆固醇)，黄斑瘤(Xanthelasma)(眼睑皮肤上略隆起的黄色斑块，内含脂类物质)，角膜老年环(Arcus senilis corneae)(角膜周边部基质内类脂质沉着)，虹膜上有发白的退色点。&于家族性高胆固醇血症的胎儿发现，仅有极少数脂质会聚集在大动脉与与冠状动脉的内膜中。
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本病最特征的临床表现为血 LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。前者介于300 mg/dL～400mg/dL，而后者介于600mg/dL～1,200mg/dL。但也有些杂合子患者LDLC增高不明显。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。 血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见，但并非所有FH患者都会出现。胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。角膜弓不是FH的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。 纯合子 FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺 动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。受体缺如的纯合子预后更差。男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。 FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。 FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素也对其有影响。FH基因型与表现型的关系比较复杂，即使带有相同突变，甚至属于同一家族的个体其临床表现差异也较大。另外，非遗传因素如高龄、男性、吸烟、饮食等也可显著影响LDL水平，增加冠心病的发生。在多数地区，来自不同FH家族的病例其突变形式各异，然而在某些地域或文化相对隔离的人群中，大多数FH由相同的LDLR基因突变引起，被认为是(founder effect)的结果。
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已知的 ApoB缺陷与一LDL受体多数的缺陷，在每一群内有不同的发生率。LDL受体基因位于第19号染色体短臂(19p13.1-13.3)的位置上，其组成包含18个 exons，大小为45kb，其基因产物具有839个胺基酸。两种类型皆会遭遇到相同的问题:可能是LDL接受体或是ApoB蛋白质的突变。此症之ㄧ的低密度脂蛋白受体（LDLR)缺陷时，会使得肝脏无法移除血液中的LDL，以致 血中的LDL浓度升高。 调控LDL受体的基因有很多，如果子女从父 母双方遗传到相同的LDLR变异，则为「同合子」家族高胆固醇血症，总胆固醇值可超过600，这类患者死亡率极高，需要洗血过滤LDL；如果子女只从父母一方遗传到LDLR，则为「杂合子」，总胆固值会超过300，必须要从青少年时期接受药物、饮食控制血脂。 目前国内 LDL受体基因变异的发生率约为1/500，大约有六成七的家族病患是属于此种基因变异；至于ApoB、的基因异常发生率约为1/2,500，两者合占家族病患的70%左右，其他家族病患的致病基因仍不明。
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家族性高胆固醇血症 诊断根据的变异性与研究技术的方法来评估与追踪患者动脉粥状硬化的发展，给予建议与治疗。&他DL受体基因的缺陷已能用基因检测来确诊，且需符合以下几点条件： 1.已找出家族成员中一罹病者的致病缺陷基因&2.动脉粥状硬化的患者被发现有高胆固醇现象&3.高胆固醇患者被发现有肌腱性黄色瘤(xanthoma tendinosum) 国内已有一基因芯片可针对低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷、APOB基因缺陷、PSCK9基因过度表现，进行全基因的定序，在五、六千个碱基中找出异常位置。
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治疗与预后
(一)饮食控制：生长中的小孩每日卡路里脂肪尽量小于30％。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益降低血中胆固醇。&(二)降药物：当小孩的LDL-C超过160mg/dl(正常&110 mg/dl)须要小心评估，为了防止危险性，药物治疗是必须的如：bile acid sequestrant 及statins等药物有效果。&同合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更进一步新治疗有 (三)LDL分离术：血液透析方法加速降低LDL，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变。小孩接受长期LDL分离术是比较不舒服。&(四)：移植正常肝脏组织，分泌酵素发挥排除LDL功能，须终身免疫控制剂服用。(五)未来发展。
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&国内学童体位和营养调查，可以筛检血中总胆固醇低于170 mg/dl最好，当&240 mg/dl有极高危险性，三酸甘油脂及LDL-C也应定期检查。
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一、合理饮食调养：人体脂类包括和两种。与的关系最为密切。人体脂肪的积聚和部分类脂的来源，主要来自饮食。只有一部分类脂是在体内合成的，称为内生性类脂。控制饮食对高脂血症的防治是十分重要的。饮食提倡清淡，基本吃素。但不宜长期吃素，否则饮食成分不完善，反而可引起内生性胆固醇增高。宜限制高脂肪、高胆固醇类饮食，如动物脑髓、蛋黄、鸡肝、黄油等。脂肪摄入量每天限制在30～50克。糖类食品也要限制，不吃甜食和零食。多吃和水果。宜低盐饮食，食油宜用豆油、花生油、菜油、麻油等。饥饱适度，每餐进食量以下一餐就餐前半小时有饥饿感为度，不宜采用饥饿疗法，过度的饥饿反而使体内脂肪加速分解，使血中脂酸增加。&二、绝对戒烟忌酒：香烟中的尼古丁，能使周围血管收缩和心肌应激性增加，使血压升高，心绞痛发作。不适当饮酒能使心功能减退，对胃肠道、肝脏、、内分泌系统均有损害，应绝对戒烟忌酒。&三、提倡适量饮茶：茶叶中含有的儿茶酸有增强血管柔韧性、弹性和渗透性的作用，可预防血管硬化。茶叶中的茶碱和咖啡碱能兴奋精神，促进血液循环，减轻疲劳和具有利尿作用。适量饮茶能消除油腻饮食而减肥。但过多喝浓茶，会刺激心脏，使心跳加快，对身体有害。&四、适当运动减肥：控制肥胖是预防血脂过高的重要措施之一。除饮食控制外，提倡坚持体育锻炼，如慢跑、五禽戏、太极拳、打乒乓球、老年迪斯科等。平时经常参加体力劳动。要控制体重的增长。
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如何防治高脂血症
在现代医疗条件下，高脂血症是可以防治的，其对策主要有以下几方面： 1、合理饮食：合理的饮食是治疗高脂血症的基础，任何高脂血症在进行药物治疗之前，都应先行饮食治疗，只有在饮食治疗无效或病人不能耐受(常需半年至一年)时方才使用药物治疗，因为饮食治疗是最合乎生理的和有效的措施。不论何种降脂药物，或多或少都有一定的副作用，而且，即使在用药物治疗时，也不应放松合理的饮食措施。&2、适量的：运动锻炼可增加消耗、改善脂质代谢，防止体脂和血脂增多。运动可使高甘油三酯血症患者的含量完全降至正常水平。不仅如此，运动还能提高人体血液中一种对抗动脉粥样硬化的脂蛋白——高密度脂蛋白(HDL)的含量，改善心脏功能，增加心脏的侧支循环，从而也起到防治冠心病的良好作用。健康情况良好，又无冠心病的高脂血症患者，应该进行经常性运动，如长跑、骑自行车、游泳、打球、爬山等。但对已合并有冠心病以及有严重的高血压和糖尿病等疾病者则不宜进行剧烈的运动。这类患者应在医师指导下，根据病情进行适当的医疗体操、太极拳、气功等锻炼。&3、适当的理疗：在实行上述方法效果不好时，应辅以其它的物理治疗，如矿泉浴、肝区电磁疗法等。肝区电磁疗法可以调节肝脏代谢紊乱，从而纠正高脂血症。&4、药物治疗：对顽固而严重的高脂血症，可适当给予治疗，目前还没有很合乎生理要求的降脂药物。多数降脂仅有短时疗效，而长期用则出现明显副作用。所以，药物治疗应被看作是治疗冠心病高危者脂代谢紊乱的万不得已的措施，且需与非药物疗法联合进行。
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高胆固醇血症饮食 食疗方法高脂血症进行合理的饮食治疗所谓合理的饮食包括着两方面的意义：第一是，所采取的饮食措施既要达到降低血脂的目的，又要使病人获得足够的营养供给，才能保证身体健康。那种以素食为主或“三不吃” (肉不吃、蛋不吃、鱼不吃)的片面做法，决不可取。第二是，饮食治疗应根据不同的高脂血症的类型而异，还要因人而别，不可生搬硬套，更不可道听途说。下面对不同类型高脂血症的饮食治疗，作一个原则性介绍： (1)高胆固醇血症 仅有血胆固醇含量增高，而甘油三酯含量正常的患者，饮食治疗的要点是限制食物胆固醇，每天总摄入量少于200mg。病人应忌吃或少吃含胆固醇高的食物，如动物的脑子、脊髓、内脏、蛋黄(每只鸡蛋蛋黄含250～300mg胆固醇)、贝壳类(如蚌、等)和软体类(如鱿鱼、、鱼子等)。另一方面病人应该摄食适量的胆固醇含量不太高的营养素，如瘦的猪肉、牛肉、鸭肉、鸡肉、鱼类和奶类。这些食物胆固醇含量并不高，例如，每瓶牛奶仅含30mg，其他几种食物每100克中也仅含胆固醇100mg左右，不必过分忌口，当然也不要吃得太多。其次是限制动物性脂肪，适当增加，计算表明，如烹调不用动物油，则每个患者每月可吃植物油(豆油、玉米油、菜油等)500～750g比较理想。素油虽好，但也不宜吃过多，否则也会带来不利的作用。第三，多吃蔬菜、瓜果，以增加纤维的摄入。第四，多吃些有降胆固醇作用的食物，如大豆及其制品、洋葱、大蒜、金花菜(草头)、香菇、木耳等。这些食物中，有的还同时具有抗凝血作用，对预防血栓形成和冠心病也有好处。 (2)高甘油三酯血症 对于仅有血含量增高，而胆固醇含量正常的患者，其饮食治疗的要点与上面不同。关键在于限制进食量，降低体重，达到并维持在标准范围的体重。标准体重可用下列公式计算： 男性：身高(厘米)-105(公斤) 女性：身高(厘米)-107.5(公斤) 其次是限制甜食，此类患者对糖类特别敏感，吃糖可使其甘油三酯含量更加增高。因此，白糖、红糖、水果糖、蜜糖以及含糖的食品和药物等应尽量少吃或不吃。第三，禁酒，酒可使这类患者的甘油三酯含量增高。第四，适当增加蛋白质，尤其是。第五，适当限制胆固醇，每天低于300mg，允许病人每周吃3个鸡蛋，其他含胆固醇食物也可适当食用，只要总摄入量不高于上述界限即可。第六，适当限制脂肪，尤其是动物脂肪。 (3)混合型高脂血症 此型患者血胆固醇和甘油三酯含量都增高，饮食治疗的要点是将上面两型结合起来。即适当限制胆固醇和动物脂肪，控制食量以降低体重，忌吃甜食、戒酒，适当增加植物油、豆类及其制品，多吃蔬菜、瓜果和某些有降脂作用的食物。 多吃鸡肉、等，尽可能地多吃含纤维素较多的蔬菜，可以减少肠内胆固醇的吸收，洋葱、大蒜、木耳、山楂、香菇都有较好的降脂作用，炒菜用油最好以植物油为主。限制病人的饮食热量，少食甜食，加强运动，增加消耗，戒烟酒，避免过度紧张，生活要有规律，选用降脂药物如脉通、益寿宁、月见草油丸等，平素常泻汤(泽泻10g、干荷叶一张)能保持较好疗效，同时也减少了诱发其他疾病的危险。 中药可以降低血脂临床研究证明，许多中药都具有降低血脂的作用，如草决明、泽泻、何首乌、蒲黄、山楂、大黄、红花、银杏叶、虎杖、月见草、茵陈、麦芽等。&(1) 又叫决明子，为豆科一年生植物钝叶决明或决明的成熟种子。是一种味甘苦微寒的中药，主要含有植物固醇及蒽醌类物质，具有抑制血清胆固醇升高和动脉粥样硬化斑块形成的作用，降血脂效果显著。临床上常用草决明50克，加水适量，煎后分2次服用。连服1月，可使胆固醇逐渐降至正常水平。&(2)
为蓼科多年生草本植物何首乌的根块，气味苦寒，含有大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素等蒽醌类物质，能促进肠道蠕动，减少胆固醇吸收，加快胆固醇排泄，从而起到降低血脂，抗动脉粥样硬化的作用。临床常用何首乌片口服，每次5片，每日3次，连用 1～3个月，有效率可达89%。何首乌有补肝肾、益精血，通便泻下等功效，尤其适用于症兼有肝肾阴虚、大便秘结的病人。&(3) 为泽泻科多年生沼泽植物泽泻的块茎，味甘淡性寒，含有三萜类化合物，能影响脂肪分解，使合成胆固醇的原料减少，从而具有降血脂，防治动脉粥样硬化和脂肪肝的功效。常用泽泻降脂片，每次3片，每日3次，2～3个月为1疗程。&(4)
为香蒲科水生草本植物水烛蒲黄的花粉，性味甘平，含有谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等植物甾醇，能抑制肠道吸收，从而起到降低血脂的作用。但只有生蒲黄有作用，蒲黄油及残渣无此药效。临床上所用片剂或冲剂，每日量相当于生蒲黄30克，1～2个月为1疗程，有显著的降胆固醇作用。&(5) 为蔷薇科落叶灌木或小乔木植物野山楂的果实，性味酸甘微温，含山楂酸、酒石酸、柠檬酸等类物质。有扩张血管，降低血压，降低胆固醇，增加胃液消化酶等作用。临床上常用山楂片，每次2～3片，每日3次，1个月为1疗程。也可用山楂果50克，加水煎，代茶饮。&(6) 为蓼科多年生草本植物掌叶大黄或唐古特大黄的根状茎。味苦性寒，含大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚等蒽醌衍生物。具有降低血压和胆固醇等作用。临床治疗高脂血症病人，口服大黄粉每次0.25克，每日4次，1个月为1疗程，降低胆固醇有效率84%，甘油三脂也有一定程度下降。生大黄有攻积通便，活血化瘀作用。所以，尤适用于偏实证及大便干结的高血脂病人。&(7) 为菊科二年生草本植物红花的花，味辛而性温，含有红花甙、红花油，红花黄色素、亚油酸等，其有扩张冠状动脉，降低血压以及降低血清总胆固醇和甘油三脂的作用。临床上常用量每次20毫升，每日3次，口服，连续4～5个月，降胆固醇有效率为72%。 (8) 为银杏科落叶乔木植物银杏树的干燥叶，含莽草酸、白果双黄酮、异白果双黄酮、甾醇等成分。实验研究和临床证明，有降低血清胆固醇、扩张冠状动脉的作用。对治疗高血压，高脂血症及冠心病心绞痛有一定作用。单用或配川芎、红花。如银川红片，用量每日5～10克。 哪些常用食品有降脂作用血脂过高危险性很大，很容易引起动脉粥样硬化、高血压及心脑血管疾病等，因此，除应给予降脂药物治疗外，家庭膳食治疗也不可忽视。下面介绍几种能够降脂的食品。&(1) 包括豆浆、豆腐、豆芽等。现代营养学研究证明，豆制品不仅含有丰富的营养，还有降低血脂的作用。如果每日摄入30～50克大豆蛋白，能显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白、及甘油三脂水平，而不影响高密度脂蛋白胆固醇水平。研究者指出，大豆的降脂作用明显地与原来血脂水平高低有关。原血脂越高者，大豆的降脂作用越显著。&(2) 具有舒张血管，化解血小板过度聚集的功效，并有阻止胆固醇生物合成及抗氧化的作用。有报告指出，每天服用大蒜粉或大蒜精以及坚持吃大蒜，经过4～5周后，血压会降低10%，血清总胆固醇会降低8%～10%。如果每人每天吃一头大蒜，即可预防心脑血管疾病发生。&(3) 具有促进血凝块溶解，降低血脂，扩张冠状动脉和增加外周血管血流量的作用。国外学者研究认为，中老年人多吃洋葱，可以防止高脂血症、动脉硬化、脑血栓、冠心病的发生和发展。&(4) 近年来研究证实，黑木耳有抗血小板聚集，降低血脂和防止胆固醇沉积的作用。同时，还发现黑木耳有抗脂质过氧化的作用。脂质过氧化与衰老有密切关系，所以，老年人经常食用黑木耳，可防治高脂血症、动脉硬化和冠心病，并可延年益寿。&(5) 具有软坚散结，利水降压，降低血脂，促进脑血管病患者康复的作用。经常食用，对预防高血压、高脂血症和动脉硬化有益。&(6)山楂 含有大量的维生素C和微量元素，具有活血化瘀、消食健胃、降压降脂及扩张冠状血管的作用。
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保存二维码可印刷到宣传品心血管疾病是目前世界上最主要的死亡原因，像大多数的慢性疾病一样，是基因和环境因素共同作用的结果。家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia, FH）是最典型的常染色体显性遗传性单基因疾病，是低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor, LDLR）基因突变导致的。在55岁之前早发的心血管事件中，其中5%是杂合子的家族性高胆固醇血症患者，而50%的家族性高胆固醇血症患者在60岁之前死于心肌梗死[1]。大约在150年前就曾有关此症的描述。1836年首次有人报道了黄色瘤, 1873年Fagge发现黄色瘤有家族聚集性, 1914年Schidt首次对黄色瘤患者进行血浆胆固醇的测定。此后, 人们开始将黄色瘤与高胆固醇血症联系在一起。在本世纪30年代后期, Miller等将黄色瘤和冠心病视为一体。Thannhauser和Miller首先描述了该病的临床表现, 多年来, 仅根据临床特征进行诊断。但Leonard发现仅根据血浆胆固醇水平尚不能确诊该病,因为大部分患该病的儿童和脐带中胆固醇并未增高到可诊断水平, 甚至到生命的中晚期才见增高。1981年,Keller采用培养的皮肤成纤维细胞, 测定标记的LDL与其受体结合情况, 试图建立FH的实验室诊断方法。但是, 后来发现正常人与杂合子患者的测定值之间有较明显的交叉重叠现象, 且该方法在技术上也较为困难。1982年, sneider成功地纯化了牛肾上腺LDL受体基因。1984年, Yamamoto成功地分离并克隆了5.3kb受体基因的全长cDNA, 并制成了探针, 为在DNA水平上分析FH的基因突变开辟了途径。与此同时,Khachadurian对弄清FH的临床和遗传特点进行了大量的研究, 他的出色工作为后来Goldstein和Brown发现LDL受体并对FH的遗传和代谢基础进行深入细致的研究奠定了良好的基础。 国内于1985年首次报道了纯合子型FH, 并对该病进行了较为系统的有关诊断和治疗的研究。目前的研究发现，杂合子FH的发病率为1/500，纯合子的发病率为百万分之一，中国人的FH发病率略高于此。而在某些国家如法裔加拿大人、芬兰人、欧洲血统的南非人和黎巴嫩人由于“奠基基因”效应，FH的发病率可高达1/67[2]。
一.临床表现：①高胆固醇血症：纯合子FH患者是由于从其父母各遗传获得一个异常的LDLR基因，在患者体内没有或很少有功能性的LDL受体，因而造成患者血浆中胆固醇水平高出正常人6～8倍；②特征性黄色瘤：主要位于足跟、肘、膝、手背的肌腱，足部、眼睑内眦等处。纯合子在儿童时期出现，而杂合子多在30－60岁出现，为胆固醇积聚于间质间隙和组织巨噬细胞内之故；③早发的心血管疾病：纯合子FH患者较早出现主动脉粥样硬化，多在10余岁时就出现冠心病的临床症状和体征，如得不到有效的治疗，这些病人很难活到30岁，在男性杂合子FH患者30－40岁便可能患有冠心病，而女性杂合子FH患者冠心病的发病年龄较男性患者晚10年左右；④阳性家族史：目前已知，其遗传方式主要是常染色体显性遗传[3]。临床诊断FH的标准为：成人胆固醇&7.8mmol/L；16岁以下儿童胆固醇&6.7mmol/L或成人LDL-C&4.9mmol/L，患者或亲属有腱黄色瘤者诊断为FH，其中胆固醇&16mmol/L，患者有腱黄色瘤者诊断为纯合子FH，未达纯合子标准者诊断为杂合子FH[4]。 二．LDLR基因的结构及其突变1. LDLR的结构功能1973年Brown和Goldstein研究FH时发现LDL-R 蛋白质缺陷[5]，1985年Lindgre通过原位杂交技术发现了LDLR 基因在染色体上的定位。LDLR基因定位于染色体19p13.1–13.3，长约45kb大小，包含了18个外显子和17个内含子，编码一个含有839个氨基酸的成熟蛋白质―LDLR，其分子量约为16万[6]。LDLR包含五个不同的功能域（见图1）：⑴ 半胱氨酸富集区（Cysteine－ rich region），主要功能是结合配体，故又称配体结合域（Ligand binding structure domain）；⑵ 表皮生长因子前体结构域（EGF precursor structure domain）大约由400个氨基酸残基组成，其结构与EGF前体有33％的同源，有5个重复序列；⑶含O－连接糖链结构域（O－linked structure domain）由58个氨基酸残基，外于膜外；⑷跨膜结构域（Memberrance spanning structure domain），由22个氨基酸残基组成；⑸胞液结构域（Cytoplasmic structure domain），位于受体的C－末端，深埋于胞浆中[7]。
2．LDL在细胞的代谢过程LDL受体存在于哺乳动物和人体几乎所有的细胞如肝脏、动脉平滑肌、血管内皮细胞和白细胞等表面，其中70%的受体成族聚集在仅占整个细胞表面约2%的节段。LDLR能特异性结合载脂蛋白B100和E的脂蛋白进入细胞内进行代谢，LDLR可以清除血中2/3的LDL[8]（其代谢途径参见图2）。细胞内新合成的LDL受体前体由860个氨基酸残基组成, 分子量120kD, 在由内质网向尔基体转运中, 切去由21个氨基酸残基组成的信号肽, 加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链, 成熟LDL受体分子量160kD, 于合成后约45分钟时到达细胞表面, 并丛集于由细胞内陷形成的特殊有被小窝(coated pit)内。LDL受体与LDL结合后, 在有被小窝内吞成内体, 多个内体相互融合为不规则的大泡, 大泡膜上质子泵的活性使泡内pH降至6.5以下, 在此酸性条件下, LDL受体与LDL分离, 前者回到细胞表面重新起作用, 后者则进入溶酶体, 在多种水解酶作用下分解代谢。
3．在诊断FH时首先要排除家族性载脂蛋白B－100缺陷（Familial defective apoliprotein B－100，FDB）FDB也是一种常染色体显性遗传性疾病，其患者的临床和生化表现与杂合子FH很相似，但FDB患者的血浆LDL –C水平只是轻度升高。而且与LDL－R基因突变多样性不同的是：FDB通常是ApoB－100基因的3500位密码子的精氨酸（arginine）被谷氨酰胺（glutamine）代替[9]。ApoB－100基因编码的ApoB－100是与LDL结合的唯一蛋白，通过ApoB－100介导，LDL才与LDLR结合。所以ApoB－100基因突变导致的ApoB－100功能改变从而降低了LDL与LDLR的亲和力，最终导致血浆LDL水平的升高。目前国际上常采用的检测ApoB100基因突变方法是等位基因杂交法或是PCR介导的定位突变法。 PCR介导的定位突变法是对PCR引物进行荧光染色，PCR产物经限制性内切酶MspI消化，DNA 片断电泳后，用荧光纤维镜观察并可对DNA的量进行定量[10]。4．检测LDL－R基因突变的生物学方法HK Jense等提出对FH患者进行基因诊断的技术路线：（见图3）[11]。在某些地区社会和地理因素导致人群从遗传学角度是分离的，因此由于“奠基基因”效应，一种或几种突变占了大多数。在这样的人群中，基因筛选和基因诊断较为简单。而在大多数地区中，不存在“奠基基因”效应，家系分析对于早期发现FH患者起了很大作用。最初使用的低密度脂蛋白受体的快速诊断方法有Southern印迹法，电磁脉冲凝胶法(pulse field gelectrophoresis)，原位荧光杂交法(fluorescence in situ hybridization)和逆转录-多聚酶链杂交法(polymerase chain reaction)，但这些技术有一定的局限性[12]。 近几年新的检测方法层出不穷，利用这些方法检测到了许多低密度脂蛋白受体基因新突变，已被广泛应用于研究和临床。这些方法包括：⑴聚合酶链反应－单链构象多态性分析（Polymerase chain reaction－single strain conformation polymorphism，PCR－SSCP）是一种DNA单链凝胶电泳技术，扩增的产物变性后，单链产物经中性聚丙烯酰凝胶电泳，靶DNA中会因碱基置换、碱基插入或缺失等变化，造成迁移率变化而出现泳动变化，据报道SSCP可明确80%～90%LDLR基因的点突变，并能检测出单链DNA中绝大多数序列的变化，尤其是150～250核苷长度的片断，从而可对先证者家系的成员明确诊断，并对其后代早期诊断，提供咨询和指导及用于排除诊断[13]。⑵ 变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE)：是双链DNA片段通过含有浓度递增的变性剂进行的聚丙烯酰胺凝胶电泳法。⑶ 长距离多聚酶链反应（long-distance PCR）：可以用来发现较大的重排，而且可以用来发现一些特殊的或者在某些国家或地区常见的突变类型[14]。⑷ 通用引物定量荧光多重多聚酶链反应（universal primer quantitative fluorescent multiplex-PCR,UPQFM-PCR）。⑸ 突变体等位基因特异扩增技术（mutant allele-specific amplification, MASA）。此外，还有一些其他新的检测方法如利用微卫星和基因内单倍体型及错位匹配PCR-RFLP等。5．LDLR基因突变目前认为FH是由LDLR基因突变引起，LDLR基因各种突变均可导致FH。今年来对各个国家和地区的家族性高胆固醇血症患者进行分子生物学检测，发现了越来越多的LDLR的突变类型。而UMD－LDLR数据库是一个用户化的软件，现已发展为一个包含所有突变类型的数据库，并能将突变在核苷酸和蛋白质水平上进行分析。2002年9月UMD－LDLR数据库采纳了人类基因突变命名工作组的建议对数据库进行了更新。最近的UMD－LDLR数据库共包含了920种突变类型，其中490种是新增加的突变。① 在cDNA水平：共发现了840种突变类型，而其中约90%是点突变，大致情况是：610种是碱基置换突变、121种是移码突变、53种是整码突变。② 在基因组水平：还含有57种内含子的碱基置换突变，其中37%影响同源剪接序列(+1, +2, –1, and –2)。③ 在蛋白质水平：有507种错义突变，103种无义突变，139种是终止密码突变，35种是氨基酸框移突变。以下是列举部分列入UMD－LDLR中新的突变（见下表）[15]。A B C D E F G H I J K L
846 14 del13 Q686fsX704 2056del13 EGF p C Htz Wa － P Dutch 167845 14 2053C4A P685T P664T EGF p C Htz Wa - P Dutch 167844 14 del14 A683fsX711 2050del14 EGF p C Htz Wa - P Dutch 167832 11^12 IVS11-10G4A Unknown A) EGF p like Htz Wa - ? Dutch 167829 11 1637G4A G546D G525D EGF p like Htz Wa - ? Dutch 167820 10 1420C4T Q474X Q453X EGF p like Htz Wa - P Dutch 167799 8 1118G4A G373D G352D EGF p B Htz Wa - ? Dutch 167794 7 1057G4A E353K E332K EGF p A Htz Wa - P Dutch 167714 7 dup8 D354fsX357 1053ins8 EGF p A Htz Wa - P Czech 162774 4 652_654delGGT G218del 652delGGT LB #5 Htz Wa - ? Dutch 167 746 6 884delT V295fsX369 884delT LB #7 Htz Wa - P Spanish 164774 4 652_654delGGT G218del 652delGGT LB #5 Htz Wa - ? Dutch 167746 6 884delT V295fsX369 884delT LB #7 Htz Wa - P Spanish 164704 4 651_653delTGG D217_G218delinsD 651del3 LB #5 Htz Wa - P Czech 162763 3 241C4A R81S R60S LB#2 Htz Wa - ? Dutch 167762 2^3 IVS2-2G4A Probable fs 191-2 (G4A) LB #2 Htz Wa - P Dutch 167726 2 81T4G C27W C6W LB #1 Htz Wa - ? German 163759 2 95T4G F32C F11C LB#1 Htz Wa - P Dutch 167722 2 171_173delTGA D57_E58delinsE 171del3 LB #1 Htz Wa - P Anglo-Saxon 163727 2 187T4C C63R C42R LB #1 Htz Wa - P Italian 163761 2 148delG 50fsX205 148delG LB #1 Htz Wa - P Dutch 167
注：A: 报告次序数（Report number）；B：发生突变的外显子数（Exon number in which the mutation occurred）. C ：根据国际命名工作组的关于发生突变的DNA的命名（Nomenclature name at the DNA level, according to the international nomenclature and the Nomenclature Working Group）；D：发生突变在蛋白水平的命名 （Nomenclature name at the protein level）；E：原先的突变在氨基酸水平的命名（Former mutation names according to the amino acid numbering）；F：发生突变的LDLR蛋白的结构部分（Protein domain in which the mutation occurs）；G：临床情况如杂合子或纯合子（Clinical status according to Goldstein and Brown [1989]: Hmz, Htz heterozygotes）H：基因型 （Genotype）；I：能发现复合杂合子中的第二个突变基因的或是否是携带两个突变基因的等位基因（Number of the report in which the second mutation identified in a compound heterozygote or a two-mutation allele carrier is described）；J：突变的发生率（Recurrence of the mutation）K：先证者的种族或地理背景（ Ethnic or geographic background of the proband）；L：出版物的参考数字（ Reference number indicating the publication in which the mutation is described）而LDLR基因突变在LDL代谢途径的各个方面均可产生后果，表现在：⑴ 1型突变: 不表达等位基因。本型突变纯合子的细胞不能合成受体蛋白, 其受体基因为两个不表达等位基因, 包括了许多种突变形式: 有的不表达等位基因, 不能转录mRNA, 其第1外显子和启动子发生突变; 有的突变发生在第13、14和15外显子, 产生缺陷型mRNA; 还有的产生异常大小的mRNA, 但无明显的基因结构重排。 这些等位基因可能具有能干扰mRNA拼接的突变; 大部分的突变则能产生正常大小的mRNA, 但含量减低, 其细胞所以不表达LDL受体, 可能系mRNA快速更新或缺陷型受体迅速降解所致。 ⑵ 2型突变: 转运缺陷型等位基因。本型常见, 又分两种亚型: 2A型等位基因编码有缺陷的受体EGF前体同源域, 使受体的转运完全阻断; 2B型等位基因的缺陷则在配体结合域和EGF前体同源域, 通常为错义突变或小片段缺失, 这时受体虽然能合成, 但不能到达细胞表面, 只是堆积在内质网中最终被降解。 ⑶ 3型突变: 结合缺陷型等位基因。本型也较为常见, 特点为突变基因编码的异常受体蛋白可以到达细胞表面, 但丧失了结合LDL的功能。基因缺陷主要为配体结合域的点突变或小片段缺失, 少数突变发生在EGF前体同源域。 ⑷ 4型突变: 内移缺陷型等位基因。本型罕见, 特点为受体能与LDL结合结合, 但不能将其转运至细胞表面, 不像正常的受体那样聚集于被覆陷窝。该型缺陷发生于胞浆域, 由于编码NPVY序列的密码子发生突变而致。⑸ 5型突变: 再循环缺陷型等位基因。本型受体能够结合LDL, 也能内移进入细胞, 但在溶酶体内不能与LDL分离, 受体与配体被同时降解, 从丧失了再循环至细胞膜上的功能, 其缺陷发生于EGF前体同源域[16]。三.细胞表面LDLR活性测定方法被用于LDL受体研究的细胞很多，最直接的肝细胞，但是由于肝细胞取材困难，很少被应用于实验工作。目前检测患者的LDLR受体活性采用的细胞大多数是以下几种：① 经PHA刺激的外周血淋巴细胞；② 皮肤的成纤维细胞；③ EB病毒转化的人淋巴母细胞：EB病毒转化的人淋巴母细胞由于其具有永生化、复制时间短，悬浮生长，且具有基因型和表现型稳定的特点被广泛地应用于研究LDL受体功能[17,18]。目前的研究表明EB病毒转化的人淋巴母细胞表面的LDL受体功能经LPDS诱导后比未经EB病毒转化及LPDS诱导的淋巴细胞高出9倍左右[19]。目前可采用的方法有：125I－标记LDL法、酶联免疫法、免疫沉淀法、电沉淀法及流式细胞术等。国内多用的是：⑴ 125I标记的LDL加入到待测的细胞悬液中，125I放免测定仪测定进入细胞及留在悬液中的125I的量来计算测定并以此来评估LDL－R结合功能、LDL－R内移功能和降解功能。这是目前世界上采用的较为经典的方法，但有采样困难、操作费时费力及试验难度大的缺点[20]。⑵ 南京医学院杨建新等采用淋巴细胞分裂抑制率来指示LDLR活性，因为在一定LDL浓度下，淋巴细胞分裂增生被抑制的程度与其LDL受体活性成负相关，因此可用淋巴细胞分裂抑制率来表示LDL受体活性[21]。该法简单易行，但不能准确的反映LDL的功能。⑶ 流式细胞术：是以高能量激光照射高速流动状态下被荧光色素染色的单细胞或微粒,测量其产生的散射光和发射荧光的强度,从而对细胞(微粒)的性状进行定性或定量分析的技术。本实验采用DiI标记LDL，而DiI-LDL被细胞表面有功能的LDLR摄取从而通过流式细胞仪检测来间接评价LDL受体的功能。表明流式细胞仪检测LDL受体功能是一种简便实用的方法，且敏感性高，可在临床推广使用，是一种省时省力检测LDLR的新方法[22]。
四.环境因素对LDLR基因突变的影响我们知道FH是LDLR基因突变和环境因素共同作用的结果。基因型起决定作用，但环境对基因表现型的作用也不容忽视。Roger Willams及其同事们为搞清楚基因－环境的相互作用和FH患者患冠心病（Coronary Heart disease，CHD）的病情轻重程度研究了一大的FH家系，研究的终点是患者患CHD时的年龄及其死于CHD的年龄。他们发现同样携带LDLR基因突变的家族成员生活在19世纪时能活到80～90岁，而生活于20世纪的则常在30～40岁死于CHD[23,24]。所以健康的环境是19世纪的FH患者长寿的最可能的原因，且很多的证据表明19世纪的FH患者生活方式是多运动、低脂饮食，而现代不良的生活方式加速了FH患者的动脉粥样硬化和CHD病情的进展。另一个研究是Pimstone等比较了生活在加拿大的华裔FH患者和携带相同LDLR基因突变型的生活在本土的中国人，发现前者的LDL－C水平比后者高出70%且6/16的患者有黄色瘤、4/16有早发的CHD史，而后者18人中无一人患有黄色瘤和/或CHD[25]。对有着相同的LDLR基因突变的患者而言，生活在加拿大的华裔杂合子FH患者和生活在西方发达国家的另一些有相同种族背景的杂合子FH患者一样有着更高的CHD的发生率和病死率，而其主要的原因在于饮食习惯的区别。综上所述，评价LDLR基因突变对CHD的易感性时如果忽略环境作用的影响是不可靠的，而CHD本身复杂的特点带来的科学问题阻碍了预测性的遗传CHD在临床的应用。我们需要更多地考虑到比如药物、饮食、运动、种族及法律等多种因素对FH患者动脉硬化和CHD的进展。
五.FH的治疗策略：。以无冠脉疾病的杂合子型FH患者为例，治疗的目标是使LDL－C降至&130～160mg/ml（3.37～4.15mmol/dl）[26]。1非药物治疗：临床种种迹象表明，有效的饮食调节和适当的运动是治疗FH患者的前体条件。强调低脂饮食，食物脂肪应限制在每日25～35g左右、胆固醇每日&300mg。对于纯合子型FH，目前常用反复换血来降低血清LDL水平，另一个策略是通过肝脏移植使患者恢复正常的LDL受体功能，虽已有成功的例子，但由于器官排异及医疗费用等问题使其应用受到了限制[27]。2药物治疗：首选是胆酸螯合剂考来烯胺和考来替泊，对于成人杂合子FH，也可考虑首选HMG－CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、塞伐他汀和普伐他汀，但对小儿杂合子FH不主张用此类药，除上述首选药物外，其他降血脂药包括贝特类和普罗布可，也被用于治疗成人杂合子FH。目前的研究表明LDLR基因突变类型影响他汀类药物的疗效，但是还没有完全被人们所认识。Brorholt等认为他汀类药物治疗FH患者疗效不确切，可能是因为FH患者其LDL受体基因突变不同有关。他们用氟伐他汀治疗了28例受体缺失型突变（Trp－stop）和30例受体结合缺陷型突变（Trp66－Gly）的杂合子FH患者。分为氟伐他汀组（40mg/天）和对照组，经过12周的治疗期，8周的随机随访期，结果发现未经治疗前的两者血浆脂质和脂蛋白水平相似，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白对氟伐他汀治疗的反应受体结合缺陷组不如受体缺失组明显，但无统计学意义。这可能跟人群的迁移和基因的混杂有关，但最终还是取决于基因的类型及他汀类药物的药理学作用[28]。目前FDA批准了默克/先灵－葆雅公司的胆固醇抑制剂ezetimibe（Zetia）单用或者与阿托伐他汀或辛伐他汀合用治疗纯合子FH的治疗。Ezetimibe的作用机制是减少胆固醇在肝脏的产生，故和他汀类药物合用有协同作用而且比单纯大剂量使用他汀类药物更加安全[29]。
3 基因治疗：对于杂合子型FH，可以通过药物来刺激LDLR的表达，使LDL水平下降。但对于纯合子型FH，仅用药物治疗难以达到治疗的目的。近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展，遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展。基因治疗是FHC的根本治疗。短短的几年时间内，科学家们已建立了FHC基因治疗的动物模型：WHH兔[30]（Watanbe heritable hyperlipidemic rabbits）及LDLR基因敲除大鼠[31]。Pakkanen M 等用WHH兔为动物模型，采用在体内将基因转导入肝脏的已经改进了的方法来研究其降低血浆胆固醇水平的疗效。具体方法是：将鼠白血病病毒—获得性逆转录病毒（包含了LDLR-cDNA）反复注入门静脉，并同时行部分（10%）肝脏切除术及用质粒/脂质体介导的胸腺嘧啶激酶基因转移后用ganciclovir（9-1;3-二羟-2-丙氧甲基鸟嘌呤）治疗来刺激肝脏细胞增生。治疗2～3月之后，血浆LDL水平最大下降了35%，并仍有20%的WHH兔在随后的52周的随访期内LDL水平有持续的下降，而且其中50%的WHH兔的甘油三脂也有下降[32]。在上述动物实验的基础上已经证实了这种基因治疗的安全性，早在1992年Grossman等就开始将其应用于临床。操作步骤大致相同，包括切除部分肝脏，分离肝细胞及培养肝细胞并经过至少一个周期的细胞分裂期后，用重组的包含LDL受体cDNA的逆转录病毒感染肝细胞。第二天，把转染的肝细胞通过导管注入到肠系膜下静脉并同时切除肝脏。但是这种治疗方法也存在着一定的局限性，如需要手术切除肝脏及需要在体外培养大量的肝细胞，而且很难对移植的肝细胞进行定量[33]。4 心理治疗：FH往往在儿童时发病，发展为动脉粥样硬化及冠心病时间短且危害大，容易给患者造成很大的心理负担，体现在以下几个方面：⑴被贴上了疾病的标签（心理压抑）；⑵生活和工作没有保障；⑶直系亲属的道德责难；⑷对后代的担忧[34]。所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用。六．面临的机遇和挑战：1．确定新的临床诊断标准：比较无偏倚人群的DNA检测和临床表现从而确定新的更能准确的诊断标准。2．如何防治杂合子FH患者的早发冠心病：合理的饮食和药物治疗在大多数情况下可以减少或减慢冠心病的发展，但是目前尚无阻止或逆转冠心病的手段。这将寄希望于药物治疗的进展尤其是他汀类和危险因素如Lp（a）、微量CRP及同型半胱氨酸的控制。3．基因突变的研究应该聚焦于以下的几个方面：⑴ 研究突变的分布位置，在核苷酸水平上确定优先突变的位点；⑵ 研究不同的外显子突变的分布，这能在已观察的突变和预期将有的突变之间发现具有统计意义的区别；⑶ 研究突变在不同蛋白质区域上的分布；⑷ 寻找在突变周围和可能卷入突变机制中的重复序列，寻找能修饰各种突变的限制酶，为FH在分子水平进行诊断和治疗提供便利；⑸ 双相比较：比较两组突变。总之，低密度脂蛋白突变已从单纯的实验室逐步走向临床。4．基因治疗的更好的开展，尤其是我们中国。相信随着临床诊断和治疗的不断进展，将造福于生活在FH边缘的人们。参考文献1. Vergopoulos A, Knoblauch H , Schuster H et al. DNA testing for familial hypercholesterolemia: improving disease recognition and patient care. Am J Pharmacogenomics ): 253-62.2. Jenson HK, Jensen LG , Hansen PS, et al .The Trp23-stop and Trp66-Gly mutations in the low density lipoprotein receptor gene: common causes of familial hypercholesterolemia in Denmark . Atherosclerosis, -2):57-65.3.孙玉文，张英杰，杨平等，家族性高胆固醇血症（附3例报告），医师进修杂志，。4. 陈在嘉，徐义枢，孔华宇， 临床冠心病学 1998年3月：77.5. Brown MS, Goldstein JL, et al. Familial hypercholesterolemia : defective binding of liproproteins to cultured fibroblasts associaated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme at reductase activity. Proc. Nat. Acad.Sci 8-792.6. Lindgren Vet al. Human genes involved in cholesterol metabolsim :choromsomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutanyl coenzyme A reductase with cDNA probes. Proc.Nat.Acad.Sci 67-8571. 7.Sudhof TC, Goldstein Jl , Brown MS, et al. The low density lipoprotein receptor gene : a mosaic of exons shared with different proteins. Science, 5-822.8.陈灏珠主编.实用内科学第11版. 992页.9.Defesche JC, Pricker KL, Hayden MR et al. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia. Arch Intern Med
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