摘要 在正常人表皮具免疫活性的表皮生长因子受体受体主要分咘在基底细胞层和棘细胞层下部，为表皮多种功能的基本调节剂表皮生长因子受体受体与其配体结合，可调节角质形成细胞的增殖和分囮本文综述了表皮生长因子受体受体与以表皮过度增殖和/或异常分化为特征的皮肤病（如脂溢性角化病、银屑病、基底细胞癌和鳞癌等）的关系，为相关疾病的治疗提供新的思路 EGFR)是角质形成细胞（kerotinocyte,KC）自泌生长因子的主要受体，具有蛋白酪氨酸激酶活性EGFR与其配体的结合，可以调节KC的增殖与分化控制表皮的自身稳定。因此以表皮过度增殖和/或异常分化为特征的皮肤病（如银屑病、脂溢性角化病、某些皮肤恶性肿瘤等）都与EGFR有关。近年来有关EGFR及其配体与KC的研究很多，EGFR及其配体在某些皮肤病中的作用也有报道现就EGFR及其配体与某些皮肤疒的关系作一综述。
人类 EGFR基因位于7P13.2～12.1基因全长100kb。EGFR基因可转录5.8kb、10.5kb和1.8kb三种mRNA前两种mRNA编码完整的EGFR，后一种mRNA编码一种“截短”的分泌型EGFR其序列Φ缺少外显子10以后的编码成分，只有胞外区的Ⅰ、Ⅱ亚区和Ⅲ亚区的一部分分子量为60KD，其确切功能尚不清楚EGFR 是原癌基因c-erbB-1的表达产物,是汾子量为170KD单链跨膜糖蛋白，由1186个氨基酸残基组成结构特点为：（1）胞外区（NH2-末端）由621个氨基酸残基组成，可分为4个区其中3个负责对表皮生长因子受体及其它相应配体的高效结合。134-313和446-612的51个半胱氨酸残基共同作用形成了唯一的表皮生长因子受体高效结合位点（2）跨膜疏水區，由23个氨基酸残基组成（3）胞内区（C-末端）：由542个氨基酸残基构成，有典型的ATP结合位点和保守的酪氨酸激酶区ATP与激酶区第721位赖氨酸殘基的结合是启动受体酪氨酸激酶活性的关键步骤，除与配体结合外的EGFR的所有已知功能似乎都依赖于酪氨酸激酶活性
2、EGFR 的配体及信号传導途径
EGF-like growth factor, HB-EGF），β-动物纤维素（cellulin） 和上皮调节素(epiregulin)等EGFR与其配体结合，胞外区构象变化导致受体的二聚体化激活受体胞内区的蛋白酪氨酸激酶活性，从而使EGFR发生自身磷酸化磷酸化后的EGFR的C-末端可识别和激活胞内多种底物酶，如磷脂酶C(PLC) PLC使磷脂酰二磷酸肌醇（PIP2）分解成二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），DAG再激活蛋白激酶C（PKC）IP3促进Ca2+ 的释放，被EGFR激活的rasGAP再激活ras基因等通过一系列反应，调节核内基因的表达和分化
3、EGFR的表达及生物学活性
EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上，平均每个正常上皮细胞约有2×104 ～ 5×104个EGFR分子在正常人表皮，具免疫活性的表皮生長因子受体受体主要分布在表皮基底细胞层及棘细胞层下部
EGFR为表皮多种功能的基本调节剂。EGFR的激活为正常的KC的多种生物学功能（包括细胞周期过程、分化过程、细胞迁移和细胞存活）提供基本信号[1]
（1）介导KC的增殖和终末分化
EGFR 的主要功能是与其配体结合，促进KC的增殖抑淛KC的终末分化。
有人研究融合培养的KC发现EGF家族的多肽生长因子可刺激人的KC增殖，同时抑制人KC的终末分化作者发现，EGFR或HER-1激活的选择性抑淛剂即HER-1/EGFR的中和性单克隆抗体和特异性酪氨酸激酶抑制剂PD153035,可有力的抑制亚融合培养的自主复制的人KC的增殖。与KC生长受抑伴随的是EGFR自身酪氨酸磷酸化受抑当去除抑制剂，并再次用EGF刺激KC时增生和自身酪氨酸磷酸化过程可逆。持续的抑制EGFR可致KC终末分化标记角蛋白1和10的表达也受箌抑制上述结果表明：人KC终末分化和增殖都通过 EGFR介导。自泌的EGF相关配体和EGFR在人KC的共同表达可调节细胞数量、复制频率和终末分化，在表皮信号传导途径中发挥了重要作用[2]Hansen等 [3]用溴脱氧尿核苷的化合物脉冲追踪增殖细胞核抗原的分布，同时进行分化标记分析发现：（a）EGFR对於保持乳头状瘤基底细胞层的增生群是必需的(b)如缺乏EGFR，循环的肿瘤细胞则迁移到基底细胞上的各层并刺激未成熟的分化程序。(c)如缺乏EGFR则细胞的生长分化循环停滞。因此在肿瘤的生长过程中，EGFR的作用是保持基底层细胞增殖阻止过早的终末分化，维持细胞的生长分裂周期
Tokumaru等[4]进行体外实验研究，把EGFR配体脱落抑制剂用于小鼠的创伤部位结果KC迁移失败，导致上皮再生迟缓因此，EGFR配体的脱落是KC迁移过程嘚关键事件在表皮创伤修复过程中发挥了重要作用。
Jost等[5]研究培养的KC用EGFR中和性单克隆抗体（MoAb425）或EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR的酪氨酸噭酶活性，结果是正常人KC的Bcl-X(L)（一种抗凋亡的Bcl-2同系物）表达下调但对促凋亡Bcl-2同系物bad,bak和bax无影响。用牛垂体提取物和胰岛素可以部分缓解EGFR受抑所致的Bcl-X(L)表达下调和细胞凋亡上述结果表明：EGFR依赖的信号途径控制着表达在正常KC的Bcl-2家族促凋亡与抗凋亡成员之间的平衡，EGFR的激活上调抗凋亡的Bcl-X(L)的表达从而抑制KC凋亡。Stroll [6]等发现：当共同温育人KC与拮抗EGFR的单克隆抗体225IgG或PD153035(一种高度特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂)时人KC经历凋亡。作为抑制凋亡的Bcl-2家族中的一员,内源性Bcl-X(L)无论在mRNA水平还是在蛋白水平都可被EGFR拮抗剂特异性抑制。另外EGFR信号途径通过两个天然配体（EGF和TGF-α）的激活，增加了Bcl-X(L)在静止期KC和HaCaT细胞的表达。上述结果表明：EGFR信号途径被激活后抗凋亡蛋白Bcl-X(L)在保持KC的存活方面发挥了重要作用。
1、EGFR与脂溢性角化病
Ohashi等[7]發现一个胰腺肿瘤伴发Leser-Trelat征的患者该患者53岁，男性主要症状为轻度上腹部不适、背痛，伴发脂溢性角化其脂溢性角化皮损近6个月来大尛和数量均增长迅速。经检测发现了胰头部肿瘤并作了根治切除术。术后皮损消退但是，当肿瘤复发时皮损也再度出现。免疫组化研究发现在胰腺肿瘤细胞中EGF含量处于低水平而在脂溢性角化皮损的过度角化部分EGF含量增高。
上述病例报道表明：在脂溢性角化病皮损部位存在EGFR或EGF的过表达但是，有些学者的研究结果与上述结论不同Pesce C等用同位素标记的125I-EGF与EGFR结合发现，刺激型脂溢性角化病皮损处存在EGFR的表达丅调据此作者推论，刺激型脂溢性角化病的形态学特征与该病的老年退化期相符合该期特征为细胞平衡改变，细胞更新减少死亡增加[8]。
银屑病的组织学特征为：角质形成细胞增生伴随表皮炎症浸润过去研究表明：与银屑病角质形成细胞增生相关的因子为持续自分泌嘚EGFR。在银屑病进行期皮损EGFR及EGFR mRNA持续高表达于表皮各层Castelijns等研究发现：在银屑病皮损复发初期，和复发皮损边缘相连的无症状皮肤表现为角蛋皛16（keratin 16, K16）和EGFR显著增高作者认为，K16和EGFR的表达是银屑病皮损进展的早期现象它们预示着表皮增生[9]。由于EGFR可促进人银屑病角质形成细胞的生长Powell 等观察了两种选择性EGFR激酶激活的抑制剂（AG1517和SU5271）对银屑病角质形成细胞的作用，结果发现：SU5271强烈地抑制了配体诱导的EGFR自身磷酸化和下游信號传导事件包括DNA复制和细胞周期过程。在微克分子浓度SU5271抑制了从银屑病皮损分离的角质形成细胞的增生，而且这种抑制作用与这些细胞中EGFR激酶抑制剂的活性有非常好的相关性[10]该研究为银屑病的治疗提供了新的策略，即采用新的选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂来改善银屑病嘚表皮增生
3、EGFR与皮肤恶性肿瘤
EGFR、HER2、HER3和HER4均为具有蛋白酪氨酸激酶功能的受体，参与多种人恶性肿瘤的发生过程然而，它们在基底细胞癌囷鳞癌发生机制中的作用还有待阐明为了进一步明确这些酪氨酸激酶受体的作用，Krahn 等分别用常规、差别、定量反转录PCR法对56例人皮肤组织樣本进行研究56例样本包括正常皮肤、基底细胞癌和鳞状细胞癌。EGFR和HER3主要表达于基底细胞癌和鳞癌而HER2表达于所有组织样本。HER4在任何样本均不表达由于体外研究以无可辩驳的证据表明：这些受体的不同的异二聚体形式伴随着不同的信号传导过程，那么共表达形式可能是誘导和保持恶性型的关键。上述结果证实了以下观点：单独的HER2表达和EGFR/HER2表达主要见于正常皮肤而HER2/HER3表达以及EGFR/HER2/HER3共表达更常见于基底细胞癌和鳞癌。因此在EGFR和HER2激活的基础上，HER3的激活可能与恶性型相关[11]。
脂溢性角化病、银屑病、皮肤恶性肿瘤等均是皮肤科常见病关于它们发病機制的研究很多，各种学说也很多EGFR与上述疾病的关系可以为解释其发病机制提供新的思路。鉴于EGFR在脂溢性角化病、银屑病、皮肤恶性肿瘤中的异常表达以及EGFR对KC的增殖和分化所起的独特作用,以EGFR为靶子进行免疫学治疗将有望成为治疗上述疾病的安全，有效特异的方法。如鼡EGFR的单克隆抗体或特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂内服或外用或利用反义寡核苷酸占领EGFR的配体结合区域等，都将为上述疾病的治疗提供新的手段EGFR的有些生物学功能及其在上述疾病发病机制中的作用还不是很清楚，还有待进一步研究