混合性（型）结缔组织病症状与治疗_中国中医科学院_赖安妮主任专家组
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混合性（型）结缔组织病
　　混合性（型）结缔组织病简介：混合性（型）结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）和重叠综合征(overiap syndrome)都是自身免疫性疾病。混合性（型）结缔组织病是指临床上有类似系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎和类风湿性关节炎的混合表现，而不能确定其为哪一种疾病，混合性（型）结缔组织病并伴有血清学上高滴度的抗RNP抗体。
　混合性（型）结缔组织病和重叠综合征总论
　　概论：
　　混合性（型）结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）和重叠综合征(overiap syndrome)都是自身免疫性疾病。
　　MCTD是指临床上有类似系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎和类风湿性关节炎的混合表现，而不能确定其为哪一种疾病，并伴有血清学上高滴度的抗RNP抗体。关于MCTD是否为一独立疾病，目前尚存在不同见解，有人认为MCTD是SLE的一种亚型，也有人提出PSS的一种亚型。但有许多病例，经多年观察，症状不变，故人们普遍认为MCTD是一种独立的疾病。
　　重叠综合征亦称重叠结缔组织病。是指患者具有两种或两种以上结缔组织病间病情的重叠。这类重叠可以在同一时间内发生，也可以在不同时间发生。即患者可以同时符合两种或两种以上结缔组织病的诊断，如SLE合并多发性肌炎、皮肌炎，或合并硬皮病等。
　　另外有些患者先有某一种结缔组织病如SLE，以后转变成或又发生另一种结缔组织病如硬皮病等。结缔组织病的相互重叠以六个传统的结缔组织病间重叠最常见，如SLE合并硬皮病、硬皮病合并皮肌炎、SLE合并类风湿性关节炎等，亦可六个结缔组织病中的某一种与所谓结缔组织病的近缘病如白塞病、干燥综合征、结节性脂膜炎和韦格内氏肉芽肿病间发生重叠，此外也与其他自身免疫病如桥本甲状腺炎、溶血性贫血等发生重叠。
　　实际上，在临床工作中，对于同时具有两种或两种以上结缔组织病症状的患者，很难区分其究竟是混合结缔组织病还是重叠综合征。
　　发病人群：
　　对于MCTD和重叠综合征的发病率目前并没有详尽的统计数据，一般估计高于多发性肌炎而低于SLE，女性约占总发病人数的80%，发病年龄不定。
发病病因与机理：
　　MCTD和重叠综合征的发病原因不明。但经过多种免疫学检测证实，免疫功能紊乱是该病发生的基本病理基础。人们大都认为，两种疾病均属于自身免疫性疾病。MCTD患者的B淋巴细胞功能亢进和T抑制性淋巴细胞功能降低。
　　有学者研究发现患者T细胞免疫调节功能异常，其情况与SLE不尽相同，MCTD患者循环Ta细胞数目正常或增高，但对T淋巴细胞反馈抑制受损，这种功能异常不能用血清胸腺因子纠正，或认为患者的T抑制性淋巴细胞对T辅助性淋巴细胞的抑制功能受损，或由于U1RNP抗体通过FC受体能穿透单个核细胞，使T抑制性细胞也存在缺陷。
　　患者的单核吞噬系统清除免疫复合物FC受体的功能正常。人们在对MCTD的研究中发现，该病患者存在持续数年的高滴度RNP抗体、显著的高球蛋白血症、低补体血症，并在疾病活动期中检测到免疫复合物等。MCTD组织病理显示广泛的增生性血管性病损，包括大动脉和小动脉内膜的增殖和中层的肥厚。
　　在重叠综合征患者的血清检测中，我们都能找到与六种传统的结缔组织病相关的免疫学异常的证据。如ANA阳性、抗ds-DNA阳性、ENA多肽抗体谱中的多项抗体阳性等，并且我们还能证明免疫复合物是造成该病患者脏器受损是主要病理基础。
　　临床表现：
（一）MCTD的典型临床表现包括：
　　多关节炎、雷诺现象、肿胀手或指端硬化、肺部病变、肌炎和食道运动减弱等。此外还伴有发热、淋巴结肿大、脱发、颜面部红斑、浆膜炎和心脏肾脏病变，但较为少见。
　　约80%的MCTD患者有皮肤损害，主要表现为手和手指肿胀，大约有2/3患者手指呈腊肠样改变。约有40%的患者有狼疮样皮疹，狼疮带实验可呈阳性。由于手指或足趾小动脉多发性痉挛，85%的MCTD患者有雷诺现象。
　　有75%的患者发现非畸形性多发性关节炎。有些患者可出现多发性肌炎表现，四肢近端肌肉常有压痛和无力，血清肌酸肌酶和谷草转氨酶明显升高，做肌电图检查示肌源性损害。
　　患者食道检查显示运动减弱，但多无吞咽困难症状，可表现为食管远端2/3处蠕动幅度减低和食管上下端括约肌压力降低。肺部病变约占70%，有些临床上可无呼吸道症状，有暂时性胸膜炎，可伴有少量胸腔积液，间质纤维化，肺功能测定3/4病例受损，呼吸受限，有些可出现呼吸困难和肺动脉高压。
　　X线摄片可表现为肺基底部网状结节阴影，变换位置的肺实质变化。心脏病变主要是心包炎，尚可有心肌炎、完全性传导阻滞、心律紊乱或心力衰竭。
　　实验室检查可见：贫血，全血细胞减少，血小板减少，血沉增快，ν球蛋白显著增高，血清中可检测出高滴度斑点型抗核抗体（ANA）和高效价的抗nRNP抗体。约半数患者可有类风湿因子阳性反应。
（二）重叠综合征：
　　1、SLE与PSS重叠。患病开始常为典型是SLE，随后出现泛发性皮肤硬化。患者张口和吞咽困难，并出现肺纤维化。患者面部红斑发生少，多有雷诺现象。血免疫球蛋白增高，ANA阳性且效价较高，主要成分为ENA抗体，抗ds-DNA抗体少且为低效价。LE细胞阳性率低。
　　2、PSS与PM或DM重叠。。常有雷诺现象，四肢近端肌肉酸痛无力，关节炎或关节痛，食道运动减慢，肺纤维化，硬皮病性皮肤改变局限于四肢，很少见到广泛累及，可伴发恶性肿瘤。血清抗Ku，抗PNscl和U2RNP抗体阳性，具有特征性。
　　3、SLE与PM重叠。除SLE症状外，以近端肌力降低，肌肉萎缩及硬结常见，血清ANA阳性，高ν球蛋白血症，低补体血症，白细胞减少，尿蛋白，血清肌酸肌酶，醛缩酶，ALT，LDH增高，24小时尿肌酸排量增高。
　　4、SLE与类风湿性关节炎重叠。除SLE症状外，以类风湿结节、关节炎和关节畸形多见。血清有高阳性率和高滴度的RF因子。
　　5、SLE与结节性多动脉炎重叠。多见周围和中枢神经系统症状、肺部症状、腹痛和皮肤结节等。血细胞计数大多正常，但常伴有嗜酸粒细胞增高，亦常见乙肝表面抗原阳性。
　　诊断标准：
　　目前国际上对MCTD尚无统一的诊断标准。大都参考美国Sharp标准对该病进行诊断，其主要标准为：（1）肌炎（重度）；（2）肺部受累；（3）雷诺现象或食管蠕动功能降低；（4）肿胀手或手指硬化；（5）抗ENA抗体滴度≥1：10000，且抗U1RNP抗体阳性，抗SM抗体阴性。次要标准为：（1）脱发；（2）白细胞少于4.0×109/L；（3）贫血；（4）胸膜炎；（5）心包炎；（6）关节炎；（7）三叉神经病变；（8）面部红斑；（9）PIT减少；（10）肌炎（轻度）；（11）有手背肿胀既往史。
　　关于重叠综合征和诊断标准，可参照六种传统结缔组织病的诊断标准加以诊断。
　　西医常规治疗：
　　因为MCTD和重叠综合征都属于自身免疫性疾病范畴，所以在传统的西医治疗中，首选药物仍然是糖皮质激素（强的松、地塞米松、强的松龙等）和免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤多甙等）。治疗效果目前还没有权威的统计数据。但有一点可以肯定，激素和免疫抑制剂虽对该病有效，但不能从根本上治愈，且药物产生的副作用往往使病人放弃治疗，致病情加重和恶化，而危及患者生命。
　　以往认为MCTD累及肾脏和中枢神经系统较少，激素对其疗效较好，但后来发现有些病例并不如此，成人死亡率约为4%-7%，死亡原因大多为肺动脉高压、肾功能不全、心肌炎、心肌梗塞、心衰、脑栓塞和泛发性血管炎等。发生在儿童的MCTD病情较重，累及中枢神经系统、心肾较成人为多，亦常有关节炎，可有严重的血小板降低。
　　关于重叠综合征的预后与六种传统的结缔组织病的预后相类似，只是重叠综合征比单一的结缔组织病更难治，用药疗程更长。
　　中医理论研究与治疗：
　　中医理论研究：对于MCTD和重叠综合征，在中医典籍中并无明确记载和详细论述。但对该病所反应出来的一系列临床症状和表现，又能从中医理论中找到类似甚至较为详尽的描述和辨证治疗的方法。
　　《灵枢.九问》说：&百病之始生也，皆生于风寒暑阴阳喜怒，饮食居住，大卒惊恐。&经过大量资料研究和长期的临床治疗观察，认为本病的发病原因既有外在环境（风雨寒湿之类的气候变异）的干扰，又有内在环境（喜怒忧思悲恐惊七情波动）的紊乱，还有饮食不洁不节、起居劳作不慎诸多方面的因素。
　　主要反应在如下两个方面。
　　1:身体素虚：以先天禀赋不足者居多，加上后天失养失调（如过度劳累、营养不良、久病失治等）或因七情内伤郁结导致气血不足，经络阻滞而发病。
　　2:脏腑损伤：在MCTD和重叠综合征患者，五脏六腑皆可受累。然而在诸脏中尤以肾脏首当其冲而受到损害。肾为先天之本，为人体水火之宅，其受损后往往造成肾阴不足，水亏火旺，虚火内生，而产生一系列临床症状。
　　另外，若患者外遇淫邪暴袭，不管是内攻脏腑还是外阻经络，都会导致虚实夹杂的临床表现，因此，治疗本病必须标本兼治，攻补兼施，本着急则治其标，缓则治其本的原则，在整个过程中不断调整方药，以获痊愈之功。
　　在临床治疗中，要根据每个患者的不同表现、不同病期、不同损害部位，随证加减化裁。
　　结缔组织病、自身免疫性疾病，激素对于多数患者是一种有效的疗法，短期尤其是在急性活动期对于控制病情进展有效，但长期大量应用，副作用很大，尽量不采用激素治疗。
　混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、重叠综合征简介
一：重叠综合征(overiap syndrome)
　　混合结缔组织病是同时（或先后）具有系统性红斑狼疮SLE、系统性硬化症(PSS)、肌炎等特征的临床综合征，但并不符合其中某一疾病的诊断，且患者具有血清高滴度抗核糖体核蛋白（RNP）抗体及高滴度斑点型抗核抗体。雷诺氏现象常见。该病是1972年作为一种新的结缔组织病提出的，是否为一独立疾病目前还有些争议。
　　重叠综合征是同时（或先后）具有SLE、系统性硬化症(PSS)、肌炎等两种或两种以上结缔组织病，且均可单独满足诊断条件的临床综合征。如可以系统性红斑狼疮SLE与PSS重叠；系统性红斑狼疮SLE与类风湿性关节炎RA重叠。
　　系统性红斑狼疮可与干燥综合征、类风湿关节炎、皮肌炎、桥本甲状腺炎、免疫性肝病、白塞病、结节性脂膜炎、溶血性贫血等结缔组织病或自身免疫病重叠，成为重叠综合征。临床既符合一个病的诊断标准，又符合另一个病的诊断标准。以两个结缔组织病重叠为多见。病情重的较少见。
　　本病在中医称重叠痹。治疗参照系统性红斑狼疮，可单用中药治疗。以养阴清热为基础，结合另一个免疫病用药。
二：混合性（型）结缔组织病MCTD
　　混合结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是自身免疫性疾病，MCTD是指临床上有类似系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症(PSS)、、多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)和类风湿性关节炎(RA)的混合表现，而不能确定其为哪一种疾病，并伴有血清学上高滴度的抗RNP抗体。经多年观察大量病例，症状不变，故人们普遍认为MCTD是一种独立的疾病。
　　混合结缔组织病的病人，在临床上往往同时有多种症状，如肿胀指，有雷诺现象，手指尖有血管炎的表现，可有肌肉疼痛、关节肿痛，吃东西时有梗噎感，还可有肺、心甚至肾脏损害的表现，类似系统性红斑狼疮、硬皮病、肌炎和类风湿关节炎，但不能明确诊断为其中任何一种疾病，同时病人血中可检查出高滴度抗核糖核蛋白抗体，这种病人常被诊为混合性（型）结缔组织病。
　　MCTD（混合结缔组织病）的病人，有部分病人，混合性（型）结缔组织病表现为-种独立的疾病，有些病人可逐渐演变为典型的硬皮病或系统性红斑狼疮，而混合性（型）结缔组织病只是硬皮病或系统性红斑狼疮的前期表现。因此，有人认为混合结缔组织病不是一种独立的疾病。混合性（型）结缔组织病的治疗主要根据某一时期的突出临床表现采用不同药物。
　　混合结缔组织病是同时（或先后）具有SLE、系统性硬化症、肌炎等特征的临床综合征，但并不符合其中某一疾病的诊断，且患者具有血清高滴度抗核糖体核蛋白（RNP）抗体及高滴度斑点型抗核抗体。雷诺氏现象常见。该病是1972年作为一种新的结缔组织病提出的，是否为一独立疾病目前还有些争议。
　　有人认为混合性（型）结缔组织病是系统性红斑狼疮或系统性硬化症的亚型，也有认为是独立疾病。临床具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎的混合表现，但又不能确定其为哪一种疾病。抗核抗体(ANA)高滴度阳性，斑点型，n-RNP(抗核糖核蛋白)抗体高滴度阳性；抗ds-DNA阴性，抗Sm阴性，
Coombs阳性。RF阳性，血沉增速，r-球蛋白显著增高，CPK和酸缩酶增高。有雷诺现象，关节炎，肿胀手，炎性肌病，食管蠕动减弱，肺弥散功能降低等。
　　本病相当于中医混合痹范畴。治疗参照红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎的治法，以养阴清热、凉血 解毒为主，结合临床表现加味。病情较重者，中药可与皮质激素和免疫抑制剂一起使用。采用中医药治疗，治疗效果稳定、理想且无任何副作用，治愈后不易复发。
　　本病属自身免疫性疾病，激素对于多数患者是一种有效的疗法，短期尤其是在急性活动期对于控制病情进展有效，但长期大量应用，副作用很大，尽量不采用激素治疗。
三：未分化型结缔组织病（undifferentiated
connective tissue disease）
　　未分化型结缔组织病或称未定型结缔组织病
　　临床有一两个结缔组织病的表现，最常见的是有轻的四肢关节肌肉酸痛，晨僵不明显，或者有不典型的雷诺现象，以往常笼统诊断为风湿性关节炎。ANA
阳性，或RF阳性，或SS-A阳性，或Rib阳性，尚不能确诊为哪一个结缔组织病。要通过一段时间的观察待病情演变后才能确诊。这是结缔组织病的早期轻症表现，是中医中药治疗的最佳时期。用中药来控制可取得守全缓解，将病情扼杀在萌芽状态之中。
　　本病相当于中医行痹范畴。治疗参照红斑狼疮、类风湿关节炎的方法，以养阴清热为主，结合临床表现加味。如关节痛加岗稔根、羌活、威灵仙等；口腔溃疡加土茯苓、川连等；雷诺现象加丹皮、川芎、鬼见羽等；口干加石斛、鲜茅根、鲜芦根等。
　　如果使用西药，可用硫唑嘌呤等免疫抑制药，不要过早的使用皮质激素。
　混合性（型）结缔组织病
　　临床上有些病人，同时具有很多症状，如手指皮肤发紧，像腊肠―样，手指变白变紫，有雷诺现象，手指尖有―些小红点是血管炎的表现，可有肌肉疼痛、关节肿痛，吃东西时有梗噎感，还可有肺、心甚至肾脏损害的表现，类似于系统性红斑狼疮、硬皮病、肌炎和类风湿关节炎的混合表现，但不能分别明确诊断为其中任何一种疾病，同时病人血中可检查出高滴度抗核糖核蛋白抗体，这种病人常被诊为混合性（型）结缔组织病。
　　在部分病人身上，混合性（型）结缔组织病表现为―种独立的疾病，对糖皮质激素反应较好，预后较好。部分病人可逐渐演变为典型的硬皮病或系统性红斑狼疮，而混合性（型）结缔组织病只是硬皮病或系统性红斑狼疮的前期表现。
　　因此，有人认为混合结缔组织病不是一种独立的疾病。混合性（型）结缔组织病的治疗可因疾病某一时期以某些表现突出而采用不同药物。总的说来，糖皮质激素对本病关节炎、皮疹、浆膜炎、肌炎、贫血、白细胞减少和血管炎有良好反应。对有侵蚀性关节炎而无，肾损害的病人可按类风湿关节炎治疗。
　　以肺间质纤维化为主伴有肺动脉高压者，常常病情较重，应积极治疗。 临床上有些病人，同时具有很多症状，如手指皮肤发紧，像腊肠―样，手指变白变紫，有雷诺现象，手指尖有―些小红点是血管炎的表现，可有肌肉疼痛、关节肿痛，吃东西时有梗噎感，还可有肺、心甚至肾脏损害的表现，类似于系统性红斑狼疮、硬皮病、肌炎和类风湿关节炎的混合表现，但不能分别明确诊断为其中任何一种疾病，同时病人血中可检查出高滴度抗核糖核蛋白抗体，这种病人常被诊为混合性（型）结缔组织病。
　　在部分病人身上，混合性（型）结缔组织病表现为―种独立的疾病，对糖皮质激素反应较好，预后较好。部分病人可逐渐演变为典型的硬皮病或系统性红斑狼疮，而混合性（型）结缔组织病只是硬皮病或系统性红斑狼疮的前期表现。
　　因此，有人认为混合结缔组织病不是一种独立的疾病。混合性（型）结缔组织病的治疗可因疾病某一时期以某些表现突出而采用不同药物。总的说来，糖皮质激素对本病关节炎、皮疹、浆膜炎、肌炎、贫血、白细胞减少和血管炎有良好反应。对有侵蚀性关节炎而无，肾损害的病人可按类风湿关节炎治疗。以肺间质纤维化为主伴有肺动脉高压者，常常病情较重，应积极治疗。
　硬皮病与混合性（型）结缔组织病
　　混合性（型）结缔组织病（MCTD）。其临床特点为同一患者同时具有硬皮病、红斑狼疮与多发性肌炎3种疾病的混合表现，但又不能分别诊断为其中任何一种疾病，较少侵犯肾脏，血清中可检出高滴度的抗核糖核蛋白（RNP）抗体，对糖皮质激素比较敏感，预后较好。
　　以往认为它是一种独立的疾病，现有人对此已提出质疑。经过长时间观察发现，有些混合性（型）结缔组织病患者可演变为典型的系统性硬皮病或典型的系统性红斑狼疮，预后并不像以前所说的那样乐观。因此，有人认为混合性（型）结缔组织病很可能是系统性硬皮病或系统性红斑狼疮的阶段性表现。
　中医治疗结缔组织病
　　中医理论研究：
　　对于混合结缔组织病MCTD和重叠综合征等，在中医典籍中并无明确记载和详细论述。但对该病所反应出来的一系列临床症状和表现，又能从中医理论中找到类似甚至较为详尽的描述和辨证治疗的方法。
　　《灵枢.九问》说：&百病之始生也，皆生于风寒暑阴阳喜怒，饮食居住，大卒惊恐。&经过大量资料研究和长期的临床治疗观察，认为本病的发病原因既有外在环境（风雨寒湿之类的气候变异）的干扰，又有内在环境（喜、怒、忧、思、悲、恐、惊七情波动）的紊乱，还有饮食不洁不节、起居劳作不慎诸多方面的因素。
　　主要反应在如下两个方面。一是身体素虚：以先天禀赋不足者居多，加上后天失养失调（如过度劳累、营养不良、久病失治等）或因七情内伤郁结导致气血不足，经络阻滞而发病。
　　二是脏腑损伤：在MCTD和重叠综合征等患者，五脏六腑皆可受累。然而在诸脏中尤以肾脏首当其冲而受到损害。肾为先天之本，为人体水火之宅，其受损后往往造成肾阴不足，水亏火旺，虚火内生，而产生一系列临床症状。
　　外，若患者外遇淫邪暴袭，不管是内攻脏腑还是外阻经络，都会导致虚实夹杂的临床表现，因此，治疗本病必须标本兼治，攻补兼施，本着急则治其标，缓则治其本的原则，在整个过程中调整方药，以获痊愈之功。
　　在临床治疗中，要根据每个患者的不同表现、不同病期、不同损害部位，随证加减化裁。
　　结缔组织病、自身免疫性疾病，激素对于多数患者是一种有效的疗法，短期尤其是在急性活动期对于控制病情进展有效，但长期大量应用，副作用很大，尽量不采用激素治疗。
　　重叠综合征(overiap syndrome)
　　系统性红斑狼疮可与干燥综合征、类风湿关节炎、皮肌炎、桥本甲状腺炎、免疫性肝病、白塞病、结节性脂膜炎、溶血性贫血等结缔组织病或自身免疫病重叠，成为重叠综合征。临床既符合一个病的诊断标准，又符合另一个病的诊断标准。以两个结缔组织病重叠为多见。病情重的较少见。
　　本病在中医称重叠痹。治疗参照系统性红斑狼疮，可单用中药治疗。以养阴清热为基础，结合另一个免疫病用药。
　　混合结缔组织病MCTD
　　有人认为混合性结缔组织病是系统性红斑狼疮或系统性硬化症的亚型，也有认为是独立疾病。临床具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎的混合表现，但又不能确定其为哪一种疾病。抗核抗体(ANA)高滴度阳性，斑点型，n-RNP(抗核糖核蛋白)抗体高滴度阳性；抗ds-DNA阴性，抗Sm阴性， Coombs阳性。RF阳性，血沉增速，r-球蛋白显著增高，CPK和酸缩酶增高。有雷诺现象，关节炎，肿胀手，炎性肌病，食管蠕动减弱，肺弥散功能降低等。
　　本病相当于中医混合痹范畴。治疗参照红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎的治法，以养阴清热、凉血解毒为主，结合临床表现加味。病情较重者，中药可与皮质激素和免疫抑制剂一起使用。
　　专家纯中药方剂，治疗效果稳定、理想且无任何副作用，治愈后不复发。服用专家组中药方剂治疗后,服用西药的副作用逐渐消失，在专家指导下逐渐递减原服用的激素等西药为零。
　　未分化型结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）
　　未分化型结缔组织病或称未定型结缔组织病。
&&&&临床有一两个结缔组织病的表现，最常见的是有轻的四肢关节肌肉酸痛，晨僵不明显，或者有不典型的雷诺现象，以往常笼统诊断为风湿性关节炎。ANA 阳性，或RF阳性，或SS-A阳性，或Rib阳性，尚不能确诊为哪一个结缔组织病。要通过一段时间的观察待病情演变后才能确诊。这是结缔组织病的早期轻症表现，是中医中药治疗的最佳时期。用中药来控制可取得守全缓解，将病情扼杀在萌芽状态之中。
&&&&本病相当于中医行痹范畴。治疗参照红斑狼疮、类风湿关节炎的方法，以养阴清热的红斑汤为主，结合临床表现加味。如关节痛加岗稔根、羌活、威灵仙等；口腔溃疡加土茯苓、川连等；雷诺现象加丹皮、川芎、鬼见羽等；口干加石斛、鲜茅根、鲜芦根等。
&&&&如果使用西药，可用硫唑嘌呤等免疫抑制药，不要过早的使用皮质激素。
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未分化结缔组织病 希望得到大夫治疗
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