药物不良反应
发布时间：&&&来源：&&&35人关注
&药物不良反应 无法入睡 抑郁症困扰神奇的多囊肾新疗法！聋哑耳鸣、头痛新疗法！疤痕疙瘩、瘩痤疮找中医1．药物不良反应发生的原因药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异因此，药物不良反应发生的原因也是复杂的。（1）药物方面的原因：1）药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。3）药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。4）药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。5）剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。（2）机体方面的原因：1）种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。3）年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。4）个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的&生物学差异&现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。5）病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。6）血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。7）营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。（3）给药方法的影响：1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。（4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。（5）药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。（6）减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。2．药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：（1）甲型不良反应（量变型异常）的发生机理：1）药代动力学方面原因：①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除（firstpsaaelimination）等。②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。③药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。⑤肾脏排泄：婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。⑥药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4&g/ml~40&g/ml。当血浆浓度超过20&g/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物（如酪胺）蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。2）由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。（2）乙型药物不良反应的发生机理：1）药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。①免疫学方面：大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型（过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。②致癌作用：不少药物能诱发癌症。3）致畸作用：不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。4）致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。（二）药物相互作用临床上联合用药，对病人可能有益，但也有可能有害。因而应研究药物相互作用的机理及原则。药物相互作用主要分药动学相互作用和药效学相互作用。1．药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。（1）相互作用对药物吸收的影响：①胃肠道pH的改变，可影响药物的解离度和吸收率。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。③有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物。（2）相互作用对药物分布的影响：主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争。药物经吸收进入血循环后，大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性，只有游离型的药物分子才呈现药理作用。当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg，临床上常见的实殊死例如表37-1所示：2．相互作用对药物代谢的影响有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加（酶促作用），从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。例如，苯巴比妥可导致双香豆素，皮质激素等药物作用减弱。反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。例如：异烟肼、氯霉素、香豆素类均能抑制苯妥英钠的代谢，合并应用时，如不适当减小苯妥英钠的剂量，即可能引起中毒。表37-2、3为临床上常见的酶促作用和酶抑作用引起的药物相互作用。表37-1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类香豆素类、保泰松保泰松、水杨酸类、苯妥英钠乙胺嘧啶速尿磺胺类、水杨酸类 磺酰脲类类降血糖药&香豆素抗凝血药奎宁甲氨喋呤 血糖过低&凝血时间延长、出血奎宁霉素性增强甲氨喋呤霉性增强 表37-2酶促作用引起的药物相互作用酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类&苯妥英钠乙醇灰黄霉素、水合氯醛保泰松 香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林香豆素类氢化可的松氨基比林 表37-3酶抑作用引起的药物相互作用酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素西咪替丁&酚噻嗪衍生物红霉素利他林异烟肼对氨水杨酸香豆素类 苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药华法林、苯茆二酮等抗凝血药，安定、氯氮卓等苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），氨基比林，茶碱。三环类抗抑郁药茶碱双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类苯妥英钠（慢乙酰化型者）异烟肼、苯妥英钠苯妥英钠、甲苯磺丁脲 3．相互作用对药物排泄的影响在肾小球滤过上的相互作用无明显的临床意义。肾小管分泌是一主动转运过程，需要特殊的转动载体，即酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象，从而使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄。例如，双香豆素能降低氯磺丙脲的排泄，增高其血浓度而发生低血糖反应。表37-4所示是对肾小管分泌有相互作用的药物。表37-4对肾小管分泌有相互作用的药物抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒水杨酸类双香豆素类保泰松羟基保泰松 青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑氯磺丙脲乙酰苯磺酰环乙脲青霉素 肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多，弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱碱性药物则与这种情况相反。尿液酸碱性对一些药物排泄的影响见表37-5。表37-5尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物 碱性&酸性 巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林 4．药效学的相互作用药物合用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。具体可分为下述几种形式：（1）与受体结合的竞争：例如阿托品拮抗M胆碱受体激动剂，普萘洛尔拮抗&-肾上腺素受体激动剂，酚妥拉明拮抗&-肾上腺素受体激动剂，钠钠络酮拮抗吗啡等。（2）敏感化现象：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例如排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心甙敏感化，容易发生心律失常。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。（3）神经递质的影响：单按氧化酶抑制剂（如优降宁等）与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。（4）药理效应的协同：药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基甙类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。二、抗生素类药物的不良反应及相互作用（一）青霉素类1．不良反应（1）过敏反应：发生率约为用药人数的0.7%~10%，而且过敏性休克的发生率也最高，这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者，但也可在首次用药后发生，后者可能与&隐性接触&有交，如饮用注射青霉素奶牛的牛奶，使用污染青霉素的注射器，经常在有青霉素环境中工作，或患有皮肤霉菌病（可产生类似青霉素的物质）造成机体致敏。过敏反应与用药剂量无关，敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生，通常由青霉素本身及降解产物（青霉素噻唑酸、青霉烯酸）产生不同抗原决定簇引起，当其进入机体后，分子中的&-内酰胺环打开与血浆和组织蛋白结构中的氨基共份结合，形成青霉素噻唑蛋白，并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物，由半抗原形成全抗原。其中一种是主要决定簇（亦称大抗原决定簇），它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE，与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次要决定簇（亦称小抗原决定簇），其产生的抗体为IgE，与形成I型变态反应（包括过敏性休克）有关。其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之间的二硫键结合，生成青霉素烯基蛋白，是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面，当再次接触到青霉素抗原时，两者相互作用（一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合），最终导致组织胺、慢反应物质、缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放，从而产生各种不同过敏反应。青霉素及基降解产物还可通过接触，与表皮蛋白结合，产生皮肤过敏症状（如皮疹、皮炎），此型以细胞免疫为主，与抗体无关。（2）心血管系统：青霉素偶可引起暂进性的心电图变化，出现T波平坦或代倒置，甚至发生急性心肌梗塞。此外，青霉素G尚可发生动脉炎或小动脉炎而导致局部组织坏死。（3）呼吸系统：青霉素可引起哮喘或促使哮喘发作，过敏性肺炎、急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。（4）神经系统：当脑脊液青霉素浓度超过8~10单位/ml时，即可引起中枢神经的中毒反应。青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外围神经炎，由于肌注定位错误而引起坐骨神经损坏也并非罕见。青霉素G鞘内注入1万u以上时，可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、呼吸困难，紫绀、循环衰竭、肌肉颤搐、惊厥、弛缓性瘫痪、发热等反应，严重者甚至死亡，脑脊液中蛋白及细胞均有增加。全身大剂量应用，每天给予几千亏单位青霉素时，可产生腱反射增强、幻觉、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等。此种毒性反应多见于肾功能减退或老年的病人，血药浓度增高，尤其是脑脊液药浓度过高，是发生反应的重要原因。脑膜炎或脑血管疾病可使神经系统对青霉素敏感性增高。大剂量静滴（1000万u以上），特别是持续静脉洋注，也可发生此类反应。（5）消化系统：青霉素制剂口服可使病人引发药物性结肠炎、发生腹泻、常伴有轻度恶心、少数的病人呕吐。如服药后立即出现胃肠症状，则常是由于直接的毒性作用。（6）泌尿系统：曾有上些报告认为，甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素等均可引起过敏性肾病或间质性肾炎。主要症状为发热、血尿，此外，嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞，肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润。（7）造血系统：青霉素可引发单纯红细胞障碍，表现为嗜酸增多而不伴有其他症状。类白血病反应也有所见，均出现过过敏性休克病人。以往用过青霉素G的病人，再度长期应用大量（每日达1000万u）时偶可出现溶血性贫血，红细胞和红蛋白下降和网织红细胞增多为其特点。溶血系血清中IgG抗体吸附于红细胞，与抗原相互作用的结果（第II型变态反应）。停用青霉素G后，贫血迅速得到纠正。可有粒细胞减少，血小板减少及血小板凝集功能异常。（8）水、电解质：钾盐及钠盐青霉素G如给以很大量时，可致有明显的血液电解质变化。2000万u青霉素G钾盐，含钾离子约30mmol，在肾衰病人，此种剂量肯定加重高钾血症，并可危及生命。青霉素钾盐不宜作静脉注射。大剂量钠将导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。（9）皮肤：青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征，如周身性荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见，较少见的有多形红斑样及结节性红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。（10）血清综合征：青霉素引起的血清性关节炎、皮肤脉管及巩膜外层炎、是死亡细菌引起的过敏所致。（11）致畸性：青霉素G、氨苄青霉素及大多数其他青霉素制剂，用于孕妇及上儿比较安全。2．相互作用丙磺舒可使青霉素自肾脏排出减少，血浆浓度较高。青霉素与其他某些药物同时口服，可阻碍青霉素吸收，如碳酸氢钠即能明显地影响青霉素的吸收。喹诺酮类药物与青霉素类有协同作用。青霉素类药物能干扰斑氏还原法测定糖尿，产生假阳性，也能升高糖尿病患者尿糖的读数。（二）头孢菌素类头孢菌素类（Cephalosorins）又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素。它主要包括有一代头孢菌素、二代头孢菌素和三代头孢菌素等三类，按母核化合物的不同又可分头孢菌素C(Cephalosporin)的衍生物与头霉素C(CeplamycinC)的衍生物两类。该两类的基本化学结构皆为（7-ACA）。头孢菌素类亦含有&-内酰胺环，故亦属于&-内酰胺类抗生素。该类药物的共同特点是：①抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌和厌氧菌等常用抗菌药物不术敏感的病原菌均有良效；②对青霉素酶和其他&-内酰胺酶较稳定；③具有良好的药动学特点，如半衰期较长，生物利用度好，血浆蛋白结合率低，分布容积大，部分品种可供口服等；④毒性低，可用于婴幼儿、老年、孕乳妇等；⑤过敏反应率低。1．头孢噻吩（头孢娄新、先锋霉素I，CephalothinKeflin）。（1）不良反应1）过敏反应：常见为血清病样反应如乏力、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多，一般不严重，为必停药，过敏性休克罕见，尽管临床上不很强调用药前作皮试，但仍应密切观察用药后反应。由于本品（包括头孢噻啶）的侧链与青霉素部分相似，两者可能产生一定交叉过敏，必须引起警惕。2）泌尿系统：多数通过主动分泌进入肾小管，很少在近曲小管腔内蓄积，因此对小管细胞毒性较低。但若先前肾功能损害而使用大剂量或与庆大霉素并用，则可导致急性肾小管坏死和类似间质性肾炎的毒性作用。3）血液系统：在大剂量应用时可出现血小板减少性紫癜和溶血性贫血。可能由于体内产生了抗药抗体，使被药物包裹的血小板受到攻击而被破坏，以及药物使红细胞发育不全并使之凝集破裂所致。因此，用药最间应注意查血，并密切注意有关症状的出现。4）其它：二重感染，一般由绿脓杆菌、肺炎杆菌和产气杆菌引起，应注意观察和防治。（2）相互作用与盐酸四环素、多粘菌素E、硫酸卡那霉素和葡萄糖酸钙混合易出现沉淀。如与氯化钙、氯丙嗪、乳糖酸红霉素、水解蛋白、氨茶碱、阿拉明、去甲肾上腺素或维生素B、C混合输注，易降低效价。2．头孢唑啉（先锋霉素VCephazolin）（1）不良反应：1）造血系统：部分患者出现溶血性贫血、血小板减少和凝血酶原时间延长等血液学变化、少数病人可出现血清转氨酶升高。2）其他：肌注偶可出现疼痛（加0.5%利多卡因可减轻之）。也可见到嗜酸性白细胞增多，伴发热、皮疹、关节肌肉疼痛等症状。（2）相互作用不可与氨基甙类抗生素混合注射，以免降低疗效2．头孢氨苄（先锋霉素ⅣCiphajoxin）（1）不良反应：1）消化系统：胃肠道症状较为常见，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，但多轻微。用药期间亦可因菌群失调而导致白色念珠菌和其他耐药菌的二重感染。2）神经系统：大剂量应用偶见有意识朦胧、昏迷、惊厥和中毒性精神病等中枢症状，停药后很快消失。（2）相互作用与青霉素间仍可交叉过敏，虽报道数例不多，对青霉素过敏者最好不用。3．头孢孟多（头孢羟苄四唑，头孢羟唑，Cefamandole）（1）不良反应1）造血系统：由于本品干扰了维生素K正常代谢，抑制&-羧化反应，导致低凝血酶原血症，出现出血倾向，停药或注射维生素K后可恢复之。2）心血管系统：部分患者用药期间饮酒（甚至用酒精擦拭皮肤），可出现心动过速、血压下降、心律紊乱、意识障碍等双硫醒样症状，此与本品抑制肝脏醛脱氢酶，导致乙醛增高有关。3）其他：部分患者有注射部位疼痛和血栓静脉炎，亦可出现药疹、药热、嗜酸性白细胞增多等过敏症状。（2）相互作用：怀氨基甙类并用可增效，但肾毒性亦随之增强，必须严加监护。4．头孢噻甲羧肟(头孢他啶，Ceftazidime)（1）不良反应1）消化系统；少数患者可出现腹泻、二重感染。2）造血系统：粒细胞减少、溶血性贫血、血清转氨酶增高。3）其他：肌注和静注可出现疼痛和血栓性静脉炎。4）相互作用：与氨基甙类和速尿、利尿酸并用时药量应酌减。（三）氨基甙类抗生素本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子，由配糖链相互连接的一类化合物，统称为氨基甙类抗生素，系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物，目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素。1．不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄，其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。（1）肾霉素；庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性，其中以卡那霉素毒性较大，链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性，能快速经过近曲小管细胞摄取，浓缩蓄积于肾皮质，其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍，且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢，半衰期长，易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少，因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。（2）耳毒性；本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害，但各有侧重，损害的程度也有差异，如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主，表现为耳鸣与不同程度的听力减退，严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能，表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关，已知在内耳的外淋巴中浓度很高（超过血药浓度670倍），且消除缓慢（耳液半衰期比血浆长5~6倍）。经研究证明，本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统，使迷路液中正常的离子浓度改变，因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递，最后造成毛细胞变性及不可逆损伤（感觉毛细胞不能再生），而导致永久性耳聋。（3）阻断神经肌肉接头：多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生，表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人，以及使用肌松剂者，肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明，此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。2．相互作用（1）有益相互作用：1）青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用，对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高。但目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性，青、链霉素合用并无协同作用，以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用，则可取得较好的增效作用。此外，氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用，也有较好疗效。2）羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作用，但合用时不宜混合静滴，因易使庆大霉素灭活。因为&-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结，使糖氨基断裂，产生氨基酰胺化合物（灭活）。灭活强度：氨苄青霉素＞羧苄青霉素＞甲氧苯青霉素＞苄基青霉素＞邻氯青霉素，所以庆大霉素最好单用，不宜混合注射。对于小儿，新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时，宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。3）氨基甙类加碳酸氢钠，已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效，有许多医师列为常规联用。4）近年已肯定庆大霉素（或妥布霉素）与万古霉素联用，对于肠球菌感染，金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用，疗效较好。5）与四甲氧苄氨嘧啶（TMP）合用，使疗效增加、霉性降低及用量减少。（2）有害的相互作用：本类药物联用抗菌谱不扩大，并因共同的霉性基础，反可增加第八对脑神经和肾脏的霉性，特别是易引起永久性耳聋。氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性，产生严重暂时性或永久性耳聋。合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害，甚至引起急性肾小管坏死。与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹，常见于手术后呼吸困难，严重者可因呼吸衰竭而死亡。（四）四环素类抗生素四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素，可分为于然产品和半合成品两类：天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰，而去甲金霉素我国不生产，故主要为土霉素和四环素；半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。1．不良反应（1）消化系统：胃肠道反应最为常见，在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显，土霉素次之，四环素最轻。其反应发生率与剂量有关：每日剂量为1g时，症状一般不严重；当剂量增至每日2g时，反应发生率可高达30%。（2）二重感染：可抑制正常分布于体内的某些部位（如口腔、上呼吸道、肠道等处）的敏感细菌，使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏，一些耐药菌和真菌得以大量繁殖，造成二重感染，发生率为2%~3%。大剂量静滴，因药物可随胆汁排入肠道，亦可引起二重感染，一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生，应予注意。（3）对骨、牙生长的影响：能与新形成的钙质结合，引起牙釉质发育不全、着色，并易形成龋齿，其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿，应避免应用本类抗生素。（4）对肝脏的毒性：大剂量长期口服或静脉内给药（每日超过2g）可引起肝脏损害，肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童，如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝，其中以金霉素多见，土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生，有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g，禁用于肾衰患者或孕妇。（5）过敏反应：偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等，有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。（6）其他：1）局部刺激性强，肌肉注射时疼痛，静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强，土霉素次之，四环素最轻。2）肾功能中全患者如连续给药，半衰期可显著延长，蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。3）婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状，停药后可恢复。四环素易透过胎盘，动物实验有致畸作用，值得注意。4）四环素过期变质后，可以形成一种抗菌作用弱，毒性大的差向四环素，故应禁用。5）本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应，症状有寒战、发热、虚脱等，此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。2．相互作用（1）与硫酸亚铁合用可影响吸收，降低疗效。（2）与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性，导致肾衰，严重者可死亡。（3）静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性，故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用，可增加出血倾向。（4）与降糖灵（DBI）合用，可产生酸中毒。（5）与糖皮质激素合用，因降低机体抵抗力，易引起二重感染。（6）与碳酸氢钠合用，由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低，从而减弱抗菌作用。（7）如与复合维生素B合用，将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用，将加重病人的肾功能损害。（8）如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用，将使药效减弱，应避免。（9）如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴，将发生混浊、沉淀或效价降低。（五）氯霉素类抗生素1．不良反应（1）抑制骨髓：对骨髓造血功能的抑制是最重要的毒性反应，可分为以下两类：1）可逆性抑制：主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成，例如在用药过程中可引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症，这些变化多在长期或多次用药过程中发生，其发生率约占用药者1/万。2）不可逆性抑制：如再生障碍性贫血，极少见，发生晚，但死亡率高，应警惕。这种毒性反应与剂量无明显关系，可能是一种变态反应。（2）灰婴综合征：在早产儿和新生儿，氯霉素每日用药量若大于100mg/kg时，往往出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白、紫绀、循环衰竭等症状，一般称为灰婴综合征。（3）胃肠道、口腔、肛门及生殖器等症状：胃肠道反应主要有腹胀、腹泻、食欲减退及恶心、口腔症状如粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎和舌炎等，与维生素B族缺乏，特别是核黄素缺乏症状相似。少数患者有肛门裂，并有浆液性渗出。女性患者偶见阴道炎等。停药后这些症状迅速消失。偶见腹泻持续数周之久。（4）过敏反应：引起的过敏反应较不见，但也可引起皮疹（水疱型、斑丘疹型，荨麻疹、麻疹样皮疹、过敏性紫癜等）、日光皮炎、血管神经性水肿等。皮疹一般较轻，停药后可迅速消退。文献中报道因应用本品而致过敏性休克者要获恢复。（5）二重感染：应用本品可使体内敏感菌株消灭，耐药菌株趁机繁殖而引起二重感染，但不如四环素族严重，有和病人出现显著的临床症状。（6）其他：可引起视神经炎、视力障碍，多发性神经炎、神经性耳聋以及严重失眠。有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等。老年及女性患者发生率较高，常在用药3~5日后发生，停药后2~3日逐渐消失。在用药过程中还可能出现黄疸，肝、脂肪浸润甚至急性肝坏死，多在肝脏已有一定病变的基础上发生。2．相互作用最好单独静脉滴注，忌与氢化可的松并用。巴比妥类药物有降低本品和血浓度及治疗性作用，故两者不宜并用。有人认为与红霉素、四环素、土霉素、氨化可的松等酸伍可使效价减低，与万古霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶钠，能量合剂等亦属配伍禁忌。（六）大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素有红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、泰乐霉素、麦利多霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、巨大霉素等，是一类化学结构和抗菌作用相近似的抗菌药物，具有大内酯环的共同核心。红霉素（Erythromycin,Ilotycin,F-Mycin）（1）不良反应：不良反应较少。口服大剂量（如每次1g）时，可出现胃肠道刺激作用。如上腹痛，恶心、呕吐、腹泻等。与广谱抗生素不同，很少引起肠道菌群的变化。偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸，但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸，用此制剂的患者往往在服药14~21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸，发热、血液中白细胞及嗜酸性粒细胞增多，血清胆红质和转氨酶增高，停药2~3日可转为正常，再给药又可重新出现，这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐，如滴入浓度较高或速度较快，可发生疼痛和静脉炎。有报道，烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎。肝病和肝功能不全者慎用。（2）相互作用：与青霉素G、头孢菌素等联合应用有可能发生拮抗作用。不能用生理盐水或其他无机盐溶液配制，以免引起沉淀。红霉素可增加茶碱的血清浓度，应引起注意。（七）洁霉素（林可霉素，Jiemycin,Lincomycin）1．不良反应洁霉素的直接毒性很低，成人每日给3.6g，可以耐受而无不良反应。但可产生致死性伪膜性肠炎。（1）心血管系统：快速静注大量洁霉素可有潮红及发热感。恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变。快速静脉输入1~2g可致静脉炎。（2）消化系统：本药的最突出的不良反应为腹泻，从稀便到危及生命的伪膜性结肠炎。（3）千血系统：少数病人发生粒细胞减少及血小板减少，其因果关系尚无一致意见。（4）皮肤：可发生日光性过敏反应及丘斑疹。2．相互作用在试管内可见到洁霉素与大环酯类抗生素。由于它们与细菌核糖体的亚单位的结合部位相同，这种抑菌作用机理，也提示了洁霉素可以影响青霉素及头孢菌素的杀菌作用。因之与这类药物不应伍用。（八）多粘菌素B（PolymyxinB，AerosporinPolyfax）1．不良反应（1）消化系统：大剂量可致恶心、呕吐、腹泻。（2）神经系统：大剂量，特别是总剂量超过3mg/kg时，可引起神经性系统功紊乱，如口周围麻木、水肿，严重者停止呼吸。另外还不皮肤感觉异常、头晕、眼球震颤、共济失调等毒性反应，停药后可消失。静脉滴注如剂量大、滴速快，可因神经肌肉接头的阻断而致呼吸抑制。（3）泌尿系统：本品对肾脏有毒性，主要表现在对肾小管的损害，可发生蛋白尿、管型尿、甚至血尿、氮质血症、但停药后可恢复。肾功能不全者宜减少剂量，勿超过剂量，勿与肾毒药合用。2．相互作用如卡那霉素、青霉素G、细胞色素C、能量合剂、氢化可的松等配伍，有的可引起混浊、沉淀，有的变色。如与红霉素、土霉素、万古霉素、氨茶碱、氨化可的松、碳酸氢钠配伍，可使效价减低。与磺胺药及甲氧苄氨嘧啶合用具有相同作用。（九）抗真菌抗生素我国目前临床常用的抗真抗生素有灰黄霉素、二性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、酮康唑等以及常用植物抗真菌药。1．灰黄霉素（Griseofulvin,Fulvicin,Grifulvin）（1）不良反应：严重不良反应少见，头痛发生率有15%，有时较严重。（2）其他不良反应有：1）消化系统：恶心、上腹部不适，多见于较大剂量时，偶有腹泻、腹胀气、口角炎、黑色舌苔、中毒性肝炎，个别患者可出现胆汁郁积性黄疸。2）神经系统：嗜睡、困倦较多见；有时出现眩晕、失眠、羞明激动、精神紊乱、社力障碍等，但这些症状在继续治疗时可自行消失，不影响治疗。3）血液系统：白细胞与中性粒细胞减少，单核细胞增多，并出现点状嗜酸性细胞。疗程超过1个月以上者，应作血液检查，每周至少1次。4）过敏反应：少数病人出现斑丘疹和红斑（约3%），严重者有血管神经性水肿、药热和荨麻疹等。因本品获自青霉菌，故与青霉素之间可能有交叉过敏反应，应予注意。少数病人还可发生光感过敏反应。5）其他：除上述不良反应外还可导致皮肤潮红、蛋白尿、管型尿和心动过速。根据动物试验证明有致畸胎和致癌作用。2．二性霉素B（AmphotericinB,Fungizone）（1）不良反应1）泌尿系统：为本品的主要中毒反应。80%以上病人有肾功能降低，可发生氮质血症、伴有蛋白尿和管型尿，长期治疗偶可引起肾功能的衰竭。因此，要定期检查肾功能及尿常规。2）消化系统：食欲减退、恶心、呕吐等颇为常见。有20%病人发生呕吐，严重者火应停止用药；偶有胃肠道出血者。（2）其他不良反应；血栓性静脉炎、寒战与高热、血压降低、脸部充血、短暂耳前庭障碍等。偶可出现心律失常、胸痛、呼吸困难、痉挛或惊厥等，尤其在快速静滴时更易发生。鞘内注射可引起蛛网膜炎、背部及下肢疼痛、瘫痪、大小便失禁，故仅适用于严重脑膜炎和静脉给药不能完全控制的疾病。三、抗菌药物的不良反应及相互作用（一）磺胺类药物的不良反应与相互作用1．不良反应（1）心血管系统：磺胺所致的心肌炎，主要见于最老的磺胺，同时伴有周身性过敏反应，这种罕见的并发症是过敏所致。（2）呼吸系统：有些病人应用磺胺后出现Loeffler氏综合征，少数病例当再用磺胺时，则再出现症状。（3）神经系统：应用较新的磺胺类的药物时，偶可内陆头痛、思睡、思维敏锐性减低及其他精神异常的表现。也可发生神经炎，甚至神经炎或脑膜炎。（4）消化系统：可发生恶心、呕吐及食欲不振，这常常是毒性所致。磺胺所致的肝损害有三型：肝细胞肝炎、肝细胞型伴不胆汁蓄积的混合型肝炎及慢性进展性肝炎可能伴有肝硬变。（5）泌尿系统：有两种并发症，一种是在肾脏的集合管、肾盏、肾盂及输尿管内磺胺类药物的结晶形成；另一种为肾组织及血管的损害，如急性肾小管坏死、间质性肾炎、急性脉管炎、急性肾小球肾炎、急性肾衰与血清病综合征、周身性脉管炎或皮疹、还可能伴有肝毒理反应。自从应用新的及易于溶解的磺胺后，肾脏损害与其他不良反应一样，均已少见。（6）造血系统；磺胺所致的溶血可能与下列一种或几种机理有关：1）因为大剂量或肾疾病，药物排泄出减少而血中浓度升高；2）后天获得性过敏，反应为Coombs试验阳性；3）遗传性红细胞代谢异常，即6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏；4）存在有所谓的红细胞内不稳定的血红蛋白，即血红蛋白Zurioh、血红蛋白Torino、血红蛋白H等。（7）内分泌、代谢：应用大剂量时，可产生高氯血症代谢性酸中毒。磺胺可致低血糖症，从而产生了抗糖尿病的硫酰基尿素制剂。磺胺中毒时也可出现低血糖反应。引起低血糖的重要原因之一，是抗菌磺胺与硫酰基尿素化合物相互作用所致。（8）皮肤；常见于皮疹，可能为过敏性的。多为丘斑疹而不是荨麻疹，其发生率约为1%~3%，儿童较少见。（9）对下一代的影响：磺胺对人的早期发育没有什么影响，表现在妊娠期应用磺胺治疗后，对胎儿无毒性作用。但有些回顾性研究指出，在妊娠早期，母亲应用磺胺比未用的对照组，婴儿畸形率高，但即使有之，其致畸作用也是不强的。磺胺及水杨酸盐类均可引起婴儿核黄疸，以致与血浆蛋白结合很紧的胆红素置换出来，成为不结合的胆红素，游离的胆红素可进入组织内，形成胆红素性脑病。这些药物在妊娠最后3个月或授乳期不要应用。2．相互作用磺胺与制酸剂合用，可减少吸收，碱性尿可增加磺胺的排出。甲糖宁与磺胺苯吡唑或磺胺二甲异恶唑合用，阁下低血糖。磺胺二甲基异恶唑可加强静注速效巴比妥类的麻醉作用，是由于二者竞争血浆白蛋白结合部位所致。（二）喹诺酮类喹诺酮类（Quninolones）是在萘啶酸的基础上发展起来新的抗菌药。目前上市用于临床的有：氟哌酸、甲氟哌酸、氟啶酸、氟嗪酸和丙氟哌酸等。1．不良反应不良反应少，发生率约为3.8%~6.8%，主要有胃肠道反应、皮肤过敏，少数出现轻度神经系统反应（头痛、头昏、眩晕、震颤等），但可耐受；偶见白细胞减少、嗜酸细胞增多、肝酶短暂升高，非蛋白氮、血清肌肝上升者有0.1%~0.5%，故肾功能不良者慎用。氟哌酸大剂量应用时会发生晶尿症。丙氟哌酸可产生神经毒性，氟哌酸在极少数病人中可诱发癫痫发作，故慎用于有惊厥病患者。新喹诺酮类可引起未成年动物的软骨组织损害，导致软骨病，故不宜用于儿童和孕妇。老个易发生不良反应，用药应注意。2．相互作用有报道应用本类药物同时口服氢氧化铝或氢氧化镁制剂，可降低丙氟哌酸的血浓度。本类药物为肝代谢酶抑制剂，能降低茶碱在肝内清除，使茶碱血浓度升高而出现毒性反应；同理亦不宜与口服抗凝药合用。（三）呋喃类药物的不良反应及相互作用1．不良反应（1）消化系统：最常见的是恶心、呕吐和厌食等消化道反应，往往比较严重，常因不能耐受而被迫停药，这可能由于药物作用于中枢神经系统而引起，但也不能排除药物直接对消化道的影响。（2）神经系统：在剂量过大或长期持续治疗或肾功能有损害时，可出现外周神经炎，表现为末梢感觉异常，严重疼痛，肌肉无力及腱反射消失等，这可能与干扰神经组织糖代谢有关。（3）血液系统：先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用呋喃妥因后，可发生溶血性贫血，这可能与抑制谷胱甘肽还原酶有关。此外，偶可见肝细胞损害，胆汁淤积性黄疸和巨细胞贫血等。（4）其他：偶见皮疹和药热等过敏反应，在一些年龄较大的患者能突然发生寒颤、咳嗽，呼吸困难等类似心力衰竭的症状，同时有嗜酸性白细胞增多，一旦发生应用立即停药，停药后数小时内往往可恢复。2．相互作用与萘啶酸之间有拮抗作用故两药不能同时使用。四、抗结核病药和抗麻风病药的不良反应与相互作用结核病和麻风病同属分技杆菌引起的疾病。由于分技杆菌生长速度缓慢，可长时间处于相对静止状态，所以这两种疾病的病程发展往往是缓慢的。化学治疗时间需要长期用药是它们的特点。因此病人的合作情况、药物的毒性和细菌抗药性就成为治疗过程中的共同问题。对这两种疾病的治疗药物实际上有一部分是相同的。（一）抗结核病药物抗结核药中疗效较高、毒性较低的有异烟肼、甲哌力复霉素、链霉素和乙胺丁醇，可作为第一线抗结核病药；对氨水杨酸钠、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氨硫脲、紫霉素等疗效低或毒性较大，应列为第二线抗结核病药，用于对第一线药物耐药菌感染和复治的病人。在我国，鉴于当前药品生产的实际情况，暂将对氨水杨酸钠保留作为第一线药物，把甲哌力复霉素、乙胺丁醇列入第二线、随着制药工业的发展，这种情况将会改变。异烟肼（雷米封，Isoniazid，INH，Rimifon）（1）不良反应1）神经系统：如果不同时服用维生素B6，外周神经炎的发生率相当高，每日剂量6mg/kg时发生率约为20%。可引起失眠和精神兴奋等中枢神经系统症状，严重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。2）肝损害；较大剂量或较长期应用可致肝损害，严重者肝呈多叶性坏死。年龄愈大发生率愈高。有报道20岁以下病人中发生肝损害者极少，20~34岁者发生率为0.3%，50岁以上者为2.3%；服用该药的病人中，有12%可见血浆转氨酶活性增高。发生肝损害的机理不明，近年有人提出这一毒性可能与本品代谢产物乙酰肼对肝细胞的损害有关，故快乙酰化者可能更易受损害。老年和原来有肝病者应慎用。3）过敏反应：常见的有皮肤疹、药热、偶见粒细胞缺乏、视神经炎、排尿困难等。与吡嗪酰胺和乙硫异烟胺可能有交叉过敏反应，应予注意。（2）相互作用：此药与其他单胺氧化酶抑制剂合用，可导致神经改变伴有色觉障碍及罕见的其他视力紊乱或弱视，与苯妥英钠合用更易产生头晕，动作不协调及过度镇静的症状。应避免与富含酪胺的食物共食。（二）抗麻风病药抗麻风病药物中疗效较好、经验较多、应用最广的是砜类药物-氨苯砜；其他如丁氨苯脲、麻风宁、氯苯吩嗪等对麻风病亦有一定疗效。氨苯砜（苯丙砜Dapsone，DDS，Phenprofone）（1）不良反应1）血液系统：较常见的不良反应是溶血和发绀。每日用氨苯砜100mg，有25%的病人可产生贫血，G-6-PD缺乏的患者尤易发生。2）消化系统：有时出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状。3）其他：皮疹、药热、头痛、失眠、中毒性精神病等，停药后可恢复，剂量过大还可引起肝损害和剥脱性皮炎。在治疗早期呀增量过急，患者可发生麻风症状加剧的反应（麻风反应），一般认为是机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒的过敏反应，可能是预后良好的表现。（2）致畸性：有致畸性，孕妇忌用。五、抗病毒药物的不良反应及相互作用金刚胺（金刚烷胺，三环癸胺，AmantadineSzmmeterl，Virofral）（1）不良反应：毒副作用较小，但每天用量超过2000mg时出现注意力不集中、头痛、激动、震颤、失眠、嗜睡、幻觉、语言不清、运动失调等，偶可致恶心、呕吐、腹泻、便秘、口干和皮疹、严重者可致体位性低血压、尿潴留甚至惊厥。忌用于驾驶员及精细、机敏工作者，对于中枢神经系统疾病（帕金森氏病除外）、老年脑动脉硬化、癫痫患者及妊娠（致畸）或授乳妇女（从乳汁排出）宜慎用或不用。（2）相互作用；与解热止痛药并时应注意退热作用可能增强。与酒精并用时中枢神经抑制作用加剧，易引起醉酒。皮质激素抑制机体免疫反应，虽可减轻病毒感染的中毒症状，但不利于清除病毒，两者并用时应慎用。六、抗寄生虫药物的不良反应与相互作用（一）抗疟药在抗疟药中，氯喹、伯氨喹和乙胺嘧啶仍然分别是目前控制疟疾症状发作，防止疟疾复发和传播以及预防疟疾的首选药物。我国创造的咯萘啶疗效与氯喹相当，也可用于脑恶性疟疾的抢救。我国从青蒿中分离出有效成分青蒿素抗疟作用快，副作用轻微，且对耐药虫株有效，但复发率高为其缺点。近年研究的哌喹及甲氟喹等均是治疗耐药虫株感染的重要药物。新近报道的硝喹，副作用轻微而抗虫谱广，值得重视。1．氯喹（氯喹啉Chlorquine）（1）不良反应；一般不良反应有头昏、头痛、乏力、胃肠道反应、皮肤瘙痒、耳鸣等。饭后服用可减轻。但剂量较大，用药时间较长，可出现严重的毒性反应，宜注意。1）视网膜损害；在视网膜内有高浓集，约80倍于肝浓度，因此，大剂量久服可致视网膜损害，早期可见暗适应减退和色觉障碍，随后出现中心性暗点，视力大受影响。严重者出现视网膜动脉收缩，水肿及视野缩小，则较难恢复。此反应可能与本品影响蛋白质合成，抑制巯基酶活性，从而干扰视网膜维生素A代谢有关。2）心脏抑制：对心肌和传导系统有抑制作用，严重时可发生阿-斯综合征，因此不宜静脉推注。由于肌内注射吸收迅速，特别对小儿危险性更大，除非必要时一般不宜肌注。3）皮肤反应：可出现皮肤干燥、瘙痒皮疹、甚至剥脱性皮炎。有牛皮癣者慎用。4）其他：长期服用本品的孕妇出现胎儿视网膜和第八对脑神经损害。因此孕妇慎用。偶见白细胞减少。（2）相互作用：不宜一保泰松并用，因两者均可引起皮肤反应；不宜与单胺氧化酶抑制剂并用，以免增加毒性；宜与氟羟强的松龙合用、因易致剥脱性红皮病；据报道，与奎宁并用治疗恶性疟可致拮抗；氯喹同类药物（氨酚喹、羟基氯喹等）能抑制氯喹代谢，二者并用时可使氯喹血中浓度增高。2．伯氯喹（伯喹，伯氯喹啉，Primaquine）（1）不良反应1）消化系统：毒性较其他抗疟药大。若每日剂量达到30mg（盐基），易发生倦乏、头昏、恶心、呕吐、腹痛等不良反应，停药后可消失。2）造血系统：少数特异质者可发生急性溶血性贫血，临床表现有黄疸的酱油色尿，这是由于患者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD），影响了红细胞内的递氢过程，导致还原型谷胱甘肽生成减少，从而使红细胞不能抗御伯氨喹的羟化代谢产物的氧化破坏而发生溶血，还可出现高铁血红蛋白血症，有紫绀、气紧等缺氧症状，可静脉注射美蓝1~2mg/kg解救。少数患者还可出现粒细胞减少或缺乏。3）孕妇忌用，急性细菌和病毒感染及糖尿病者慎用，因这些疾病可增加溶血。（2）相互作用：不宜与其他具有溶血作用或抑制骨髓造血作用的药物合用，不宜与氯胍合用，因能抑制本品代谢失活而增加其毒性。3．奎宁(金鸡钠霜，Quinine，Chinine)（1）不良反应1）神经系统：大剂量易致第八对脑神经及视神经损害，严重者可有耳聋、眩晕、复视、视野缩小出现暗点。有耳聋、前庭障碍、视神经炎者禁用。2）心血管系统：有抑制心脏作用，静脉推注易致休克，不宜采用；静脉滴注亦宜密切注意观察血压变化；肌肉注射可引起组织坏死，必要时采用深部臀肌注射。3）造血系统：少数特异质者可发生急性溶血反应，宜注意。4）其他：霉素性较大，成人口服致死量约为8g，每日用量超过1g，或用药较久，常出现耳鸣、眼花、头痛、恶心、呕吐及视、听力减退等金鸡钠反应，停药后常要恢复；高敏性者即使小量亦可出现上述症状，宜加注意。5）致畸性：大剂量有致畸和兴奋子宫平滑肌作用。（2）相互作用：1）常与伯氨喹或乙胺嘧啶合用时，以获得根治和增强防治耐药虫株效力。2）不宜与氨基糖甙类抗生素、呋喃苯胺酸、利尿酸并用，以免增强对第八对脑神经的损害。4．青蒿素（青蒿素Artiannuin，Artemisinin）(1)不良反应1）消化系统：不良反应很少，3.4%的病例可出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道症状。2）造血系统：个别人偶见一过性转氨酶升高及皮疹。3）其他：肌注部位较浅时，易致局部疼痛和硬块。（2）相互作用：与甲氧苄氨嘧啶并用有增效作用，并可减少近期复发。（二）抗阿米巴及抗滴虫药治疗阿米巴病药物根据治疗效果可分为肠内抗阿米巴病药，肠外抗阿巴病药及肠内外抗阿米巴病药三类。在肠内抗阿米巴病药中，巴龙霉素毒性最低，是治疗急性阿米巴痢疾及带包囊者的常用药物，但有产生亚急性髓鞘视经病变危险，故国外近年有用副作用轻微的二氯散糠酸酯来取代的趋势。肠外抗阿米巴病苰中，氯喹由于疗效显著，毒性低于依米丁，仍然是治疗阿米巴肝脓肿的重要药物。肠内外抗阿米巴病药中，甲硝唑由于毒性低，疗效高，口服方便，适应范围广，不产生耐药性，因此，是治疗阿米巴的首选药物，也是治疗阴道滴虫病的首选药物。依米丁由于毒性大，已较少用于阿米巴肝脓肿，有时用于重症急性阿米巴痢疾，其同类药物去氢依米丁毒性稍低；近年报道的哌硝噻唑对治疗阿米巴肝脓肿，阿米巴痢疾及滴虫病均有国佳疗效，值得重视。甲硝唑（甲硝基羟乙唑、灭滴灵、灭滴唑）（1）不良反应1）消化系统：常见副作用有食欲不振、恶心、上腹不适、腹泻和腹痛。2）泌尿系统：有些病人尿呈红棕色，口中常有刺鼻金属味。少数病人有荨麻疹、瘙痒、膀胱炎困难，对白色念珠菌无效，且可使白色念珠菌病加重，3）神经系统：对神经系统有毒性。偶见肢麻木、感觉异常、恢复较慢、且不完全，治疗期间如出现济失调或其他神经症状的应停药。有神经系统疾患者禁用。4）造血系统：偶见白细胞减少。有血液疾患者禁用。重复疗程前应做白细胞计数。5）致畸性；在接受治疗患者尿中发现有致突变活性。因此，妊娠3个月以及哺乳期妇女应避免应有应用。6）其他：治疗期间饮酒者可出现头痛、潮红、呕吐和腹痛等类似戒酒药双硫醒（Disulfiram）所致的症状。有些病人出现舌苔、舌炎和口腔炎，可能与此有关，宜注意。（2）相互作用：治疗阴道滴虫病时不宜并用土霉素，以免影响疗效。（三）抗血吸虫病药治疗血吸虫病药可分为有锑化合物与非锑化合物与非锑化合物两大类。吡喹酮是吡嗪异喹啉衍生物，1977年报道其用于抗寄生虫虫具疗效高、疗程短、不良反应少、服用方便的抗虫谱广等优点，已成为当前治疗血吸虫病的首选药物。不良反应有：（1）心血管系统：成年患者服药后大多心率减慢，儿童多数心率增快，偶见T波低平等心电图改变。（2）其他：副作用轻微而短暂。主要有头昏、头痛、乏力、恶心、腹痛、腹泻等。少数出现低热、瘙痒、皮疹等过敏反应，个别有血清转氨酶升高。（4）抗肠虫病药抗肠虫病药包括抗蛔虫药、抗晓虫药、抗钩虫药和抗绦虫药。早期多应用天然植物药或其有效成分如山道年等。由于新药研制不断取得成绩，过去疗效低，毒性大的药物已逐渐被淘汰。近年来，高效低毒的广谱抗肠虫新药相继出现，如咪唑类、嘧啶类等，它们多能对一种以上的肠道寄生虫有较强的驱杀作用。1．左旋咪唑（1）不良反应1）神经系统：少数患者偶有眩晕、头痛、失眠。2）消化系统：少数可出现恶心、呕吐、腹痛或引起轻度肝功能变化。3）其它：妊娠期早期和进行性肝、肾患者禁用。（2）相互作用：切勿与四氯化碳等脂溶性药物同服，以免增加毒性。2．哌嗪（哌哔嗪、Piperazine）（1）不良反应1）消化系统：此药毒性低，偶可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻。2）过敏反应：过敏患者可发生湿疹样皮肤反应、流泪、流涕、咳嗽及支气管痉挛，一般反应率为1%~4%，不需停药症状可消失。3）神经系统：剂量大超过6g时，可能发生眩晕、震颤、乏力，共济失调、健忘，脑电图不正常、甚至有癫痫发作及视觉障碍等神经症状，严重时可致呼吸麻痹。（2）相互作用；肾功能不良者药物排泄减慢，应减少剂量。大剂量时可增加氯丙嗪的作用。与噻嘧啶有拮抗作用。七、作用于中枢神经类药物的不良反应与相互作用（一）中枢兴奋药咖啡因不良反应1）心血管系统：大量服用咖啡因者可能与急性心肌梗死发病有关。另外可此起快速性心律失常和早搏。2）神经系统：大剂量咖啡因可引起不安、失眠、神经过敏及震颤；也可产生类似焦虑性神经官能症的症状。3）消化系统：大剂量咖啡因可致恶心及呕吐，咖啡因是胃酸分泌的强刺激剂，并可使十二指肠溃疡加重。4）内分泌、代谢：咖啡或等量的咖啡因肌注，使血中游离脂肪酸增多。这可能由于咖啡困所致的应激作用。5）对下一代的影响：大量服用咖啡因，自发流产，死胎及早产的发生率高，胎儿先天畸形发生率增大。（二）麻醉镇痛药目前有20多种治疗上使用的镇痛制剂属于麻醉镇痛药，使用的最广泛的是吗啡、哌替啶、美沙酮。通常用于镇咳的阿片生物碱也属于这一类。海洛因（一个吗啡的衍生物）在医疗上的应用有限，绝大多数国家已完全禁用。吗啡（1）不良反应1）心血管系统：吗啡阴断血管的交感神经并兴奋迷走神经核。通常，在临床上无任何重要性，但如病人突然站立，由于外周血管扩张而产生的体位低血压，能使患者眩晕甚至昏厥，通常，吗啡不改变心输出量或心脏收缩频率。但有些病人可能产和轻度的心搏徐或心动过速。在缺血性心脏病例中吗啡可减少心脏的作工和氧耗。应用降压药物或吩噻嗪类药物的病人，患心肌梗塞的或血容量减少的病人，如使用吗啡会使动脉压进一步下降。2）神经系统：能抑制呼吸活性，即使给予人体以治疗剂量的盐酸吗啡也会损害呼吸的所有功能（频率、深度和分钟通气量），呼吸频率的改变最为明显，呼吸功能正常的病人使用治疗剂量的吗啡后出现的呼吸损害通常没有危险性，但对于有呼吸器官疾病的病人或者和其它药物合用时，凶险性分明显增加。3）消化系统：吗啡对胃和肠道平滑肌有直接作用，但使括约缩而使纵向肌紧张性减弱，导致肠道分节增加而蠕动减弱。在吗啡的影响下，胃窦部和幽门紧张性增强以及食物自胃排空减慢。小肠和大肠紧张性的增强、蠕动的紊乱，扩约肌的痉挛、胃分泌和胰汁、胆汁产生的减少促使肠道对水分的吸收更完全，使肠内容物干燥，减慢它的向前推移并最终导到便秘。4）泌尿系统；吗啡引起尿少和尿潴留的主要是由于膀胱括约肌痉挛和吗啡促使抗利尿激素的释放所致。5）皮肤：吗啡能诱发组织胺释放，表现为用药后出现荨麻疹和瘙痒（尤其是在鼻部区）。吗啡引致的过敏反应不典型，主要出现皮疹。接受吗啡的病人可大量出汗。6）对下一代的影响：吗啡能迅速能过胎盘屏障，动物实验以及妊娠妇女检查的资料表明，滥用吗啡和其它麻醉镇痛药对胎儿有害。在分娩的若给予母体吗啡，即使所用剂量不会影响母亲的呼吸，也会导致新生儿的呼吸抑制。使用吗啡也会使分娩时间不必要地延长，这是因为子宫紧张性降低和收缩减弱造成的。母体滥用吗啡所生下的婴儿可呈现戒断的特异症状，最常见的有震颤、兴奋和呼吸急速、有时还有呕吐和腹泻。流泪、喷嚏和呵欠是典型的，有时可见惊厥。7）戒反应：长期使用麻醉镇痛药的成瘾病人突然停药后戒断症状尤为显著。吗啡戒断综合征可以下述各种征象和症状的合并形式出现：①植物神经系统机能亢进。交感神经系统兴奋，其表现为：流泪、流鼻水、出汗鸡皮、瞳孔散大、血压升高、心率增加和体温升高。②副交感神经系统机能亢进，其表现为：呕吐、腹痛和腹泻。③精神兴奋性增强：可能出现惊恐、不安、打呵欠、震颤和腹泻。④肌肉和关节疼痛。（2）相互作用：如果同时使用催眠药、全身麻醉药、神经安定药或其它能减弱传入冲动对呼吸神经元激活作用的药物，则镇痛药对呼吸的抑制作用明显增强。酗酒者给予吗啡就特别危险；当血液中有高浓度的酒精时，即使小剂量吗啡（0.3~0.4mg）也可能致死。当病人还处于肌肉构驰药后作用的影响下，给予吗啡也会使呼吸抑制作用增强。因为麻醉镇痛药除了抑制对呼吸中枢的传入冲动外，也能损害呼吸的传出（运动）神经支配。单胺氧化酶抑制剂能增强麻醉镇痛药的作用，引起惊恐、精神错乱和严重的呼吸抑制。吩噻嗪衍生物能增强吗啡对中枢神经系统的抑制作用。这些制剂与吗啡合用时，能导致血压明显下降。吗啡能减弱利尿药的作用。（三）抗精神病药的不良反应与相互作用抗精神病药（Antipsychoticdrugs）又称强安定药(Majortranguilizers)或精神松驰药(Neuroleptics)，主要用于治疗精神分裂症或其他精神病，近年来发展很快，新药品种很多，现临床应用的除吩噻嗪类外，尚有硫杂蒽类、丁酰苯类等。常用的药品有；氯丙嗪、氟奋乃静、甲硫哒嗪、氟哌啶醇、氯氮平等。1．不良反应这类药物阻滞中脑边缘系统、锥体外系统（苍白球、纹状体）以及丘脑的多巴胺能受体。因之，这类药物不仅影响行为，而且也有锥体外及神经内分泌改变如男子女型乳房、乳溢、无月经及体重增加。此外，大多数抗精神病药，都具有抗胆碱能作用而出现视力模糊、口干、使秘等。肝碱能活性相对减低及纹状体黑质系统对多巴胺高敏感，则发生迟发的运动障碍。几乎所有的这类药物均阻滞&-肾上腺素受体，因而出现低血压。这类药物的镇静作用，对焦虚不安的人是有用的，但对其他人则成不良反应。最常见的有精神错乱，这较易见于老年人，伴有兴奋、幻觉及定向能力障碍。在用药的早期对骨髓的直接毒性作用可导致粒细胞缺乏症，表现为发热。中毒性心肌病为迟发的不良反应。以往使用吩噻嗪可诱发胆汁积性黄疸，后来罕见，这可能由于化合物特别是氯丙嗪不纯之故。也可诱发皮炎，甚至有致癌作用，在一定的鼠类用吩噻嗪类可诱发自发性乳腺癌，这可能与催乳激素浓度升高有关（精神松驰药可使催乳激素浓度增高。）（1）心血管系统：氯丙嗪及其他抗精神病药可导致低血压，特别是体位性低血压是与剂量有关。氯丙嗪阻滞血管的&-肾上腺素受体，同样，对患嗜铬细胞瘤病人的血压也易受影响而下降，故注射精神松驰药是凶险的。（2）呼吸系统：吩噻嗪类可使通气受抑制，这可能由于中枢性的兴奋减弱；在慢性气道阻塞的病人，这种作用明显。氟哌啶醇（Ha-loperidol）似较安全，但氟哌啶有减弱芬太尼的呼吸抑制作用。（3）神经系统：应用抗精神病药后，可发生下列的锥体外系综合征；它们的临床表现、发生率、出现的时间、病理生理变化及治疗均不相同。1）张力障碍：服药后几小时内突然出现运动症状，哪眼球旋动危象、肢体或轴或性张力障碍（包括）或它们合并出现。儿童及年青个特别易于发生。张力障碍是暂时性的，在几小时或两天内不用特殊治疗即可消失。2）静坐不能（静坐恐怖）症：可能在用药后几天内出现，许多病人的症状可自然消失，或增加所用药物的剂量后才消失。3）帕金森综合征：表现为运动功能减退、强直或震颤，分别的或综合出现，并且比其他锥体外系反应常见。4）迟发性运动障碍：发生在治疗后几周、几个月甚至几千年，主要影响口面部肌肉伴有口唇咂嘴、舌及咀嚼运动。偶而出现更广泛的运动如舞蹈动作。这种不良反应，在大多数病人中是不可逆转的。发病的机理尚不明，可能是抗精神病的长期抑制作用，致使纹体发生超敏感现象。5）亚性综合征（malignantsyndrome）：是抗精神病药的锥体外系及植物神经作用的复合表现，是抗精神病药治疗最严重的并发症。临床表现为严重的运动功能减退性强直，伴有高热、苍白、肺充血、高血压及心动过速，偶尔最后发生昏迷及死亡。（4）消化系统：多数抗精神病药具有抗毒蕈碱样作用，可减弱肠运动及分泌，后者又可导致粪便嵌塞或无力性肠梗阻；这种不良反应主要见于与抗毒曹碱药合用之时。长期以来考虑氯丙嗪对肝脏有毒性作用，有许多报告初始为胆汁郁积性黄疸，以且有报告由于脂肪族的吩噻嗪及噻吨致有肝细胞损害。对肝脏的作用可能仅表现为生化方面的变化或临床上有不同程度的黄疸。（5）泌尿系统：由于这类药物明显的抗毒蕈碱作用，影响副尿肌的收缩，可产生尿缓、尿潴留或尿过多性失禁等不良反应，老年男性更易于发生。（6）造血系统：长期应用氯丙嗪的病人对5-羟色胺的血小板聚集反应增强，阿司匹林可防止这种反应，这些病人30%~50%可产生抗核抗体及红斑狼疮细胞。（7）特殊感官：应用吩噻嗪或噻吨治疗可出现视力模糊，这与抗毒蕈碱作用有关，可致睫毛肌麻痹及瞳孔扩大。它们也可促成或加重窄角青光眼，但是罕见。通常的剂量对眼的胆碱能的阻滞作用是轻微的，一般不致有过多的凶险性。但有窄角青光眼史或家族史的病人，禁用这些药物。氯丙嗪及吩嗪对含有黑色素的组织有高度亲和力，因之在视网膜色素上皮细胞内的浓度高，可致有中毒性视，网膜病。（8）皮肤：吩噻嗪的皮肤反应为剥脱性皮炎、多形性红斑及对日光过敏。大剂量抗精神病药对日光的反应颇似日晒的加重。（9）对下一代的影响：吩噻嗪及噻吨可通过胎盘，在胎儿的浓度较高，但其凶险性不大。（2）相互作用抗精神病药与其他药物的相互作用分述如下：（1）肾上腺素：吩噻嗪阻滞或逆转肾上腺素及其他拟交感神经药的某些作用。（2）酒精：抗精神病药加强酒精对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。（3）抗酸药：这些药物与氯丙嗪（及其他吩噻嗪类）形成复合物，减低它们在胃肠的吸收。（4）抗凝剂：吩噻嗪干扰抗凝剂在肝内的破坏，增强抗凝剂的作用。（5）抗抑郁药：氟奋乃静、氟哌啶醇及氯丙嗪干扰丙咪嗪的代谢，而噻吨类、三氟噻吨无此作用。奋乃静也干扰去甲替林的代谢，致血浆中浓度低。（6）降糖药：吩噻嗪可致有高血糖症，因之它们可干扰对糖尿病的控制。（7）&-阻滞剂：心得安可加强抗精神病药的心脏作用。（8）皮质类固醇：吩噻嗪使肠蠕动减慢，可加台皮质类固醇的吸收。（9）地高辛：吩噻嗪加强地高辛在肠道内的吸收。（10）胍乙啶：吩噻嗪抑制神经元的摄取机理，致使肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶的降压作用减低。（11）左旋多巴：吩噻嗪减弱左旋巴的抗帕金森作用。（12）锂盐：抗精神病药对锂治疗的干扰尚有争论，它们可以加强锂的作用，也有资料指出使锂的排出增多。有些报告提示锂与氟哌啶醇或甲硫哒嗪相结合，有毒性作用。（13）麻醉镇痛剂：抗精神病药可加强这些药对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。口服避孕药等含有雌激素的药物可进一步促进吩噻嗪所引起的刺激催乳激素分泌的作用。（14）苯妥英钠；由于抗精神病药诱导肝酶，通常是降低苯妥英钠血清浓度，但有时是使之升高。异丙嗪：它可能拮抗抗精神病药的一些特异性作用，其机理及临床意义均不明。（15）镇静济：抗精神病药可加强具有中枢神经系统抑制作用的其他药物的镇静作用。但长期应用苯巴比妥治疗，可诱导肝微粒体氧体酶，使血清中抗精神病药的浓度降低。（16）度冷丁：氧丙嗪阻碍度冷丁代谢产物的排除，二者合用可致有明显的嗜睡，并使收缩压及舒张压下降。（17）咖啡及茶：抗精神病药放在咖啡或茶内则发生沉淀，此沉淀很稳定，加入氯氧化钠或盐酸煮沸此沉淀，并不能完全溶解，这样则影响药物的作用。氟奋乃静的沉啶作用比氟哌啶醇为强，临床上应用前者的浓度（4mg/ml）比后者(2mg/ml)为高，可能是因此之故。（四）抗焦虑药（弱安定药）抗焦虑药(antianxietydrugs)主要是抑制神经元之间的通路。这种抑制作用在边缘系统最为明显。这类药物的安定作用弱，因之又名为弱安定药(minortranvuilizers)，它对精神病人无效，但可稳定情绪，减轻焦虑及紧张状态，改善睡眠，此外尚有肌肉松驰作用。这类药物不引起锥体外系症状，长期应用可产生习惯性，亦可成瘾，突然停药可产生停药症状。常用的药物为苯二氮蕈类。1．不良反应常见共济失调、协作不能、精神错乱及中枢神经系统的作用，尤其是老年。曾见有急性兴奋状态及幻觉，甚至惊厥。此药能否成瘾尚不明。长期大剂量应用，可发生药物依赖性，但罕见。（1）心血管系统：静注此药时可发生短暂的低血压，大者是由于注射太快。（2）神经系统；这类药物均影响运动及精神功能，致使灵敏性减低及反应时间延长。所用剂量在通常的剂量以下，即可出现这些现象而病人尚不自觉，易招致祸或意外。（3）消化系统：偶可发生口腔干燥或唾液分泌过多，也能出现便秘。（4）泌尿系统：应用安定可发生排尿困难。（5）内分泌，代谢：新生儿可出现体温降低，而在老年人是罕见的。（6）对下一代的影响：苯二氮蕈类的致畸作用尚有争论，尚不能证实在妊娠期间，特别是妊娠头3个月最好避免用这类药物。授乳期母新应用这类药物可分泌到乳汁内，而婴儿所获得得的剂量不足以引起不良反应。但应注意，由于这类药物代谢缓慢，摄入小剂量也能引起蓄积而出现不良反应。新生儿可发生思睡及不能固定地吃奶。2．相互作用酒精可加强这类药物的作用，严重时可导致死亡。吸烟越多的人越不常见这类药物所致的思睡。随着年龄的增长思睡的不良反应越常见。吸烟增加这些药物的代谢率，而年龄增长可减低代谢率，安定可使阿米替林的代谢清除率减低，阿米替林和稳定状态血浆浓度及t1/2均增加。安定与去甲替林的相互作用尚不争论。苯二氮蕈类与其它三环抗抑郁药也易发生相似的作用。安定阻碍三环类药物使抑郁病人的症状改善，但不影响电休克治疗的效果。氯羟安定与息疟定相互对肝脏有毒性作用。抗毒蕈碱药及腹部放射治疗使苯二蕈类的吸收减少。（五）抗抑郁药三环类抗抑郁药三环抗郁药（Trichyclicantidepressivedrugs）的作用是阴滞突触的神经介质去甲肾上腺素（NA）及5-羟色安（5-HT）的再吸收。三环类药物对&-肾上腺素受体有阻滞作用，并且也影响乙酰胆碱及组织胺。三环抗抑郁药中应用最广泛的是阿米替林及丙咪嗪，还有多虑平，氟丙咪嗪，胺丙吲哚，托拉唑酮、麦普替林、半皮色林等。（1）不良反应：这类药物的许多不良应用是由于NA蓄积的结果，这种蓄积表现于肾上腺素能突触及整个身体的影响。NA的再吸收受抑制，将使心肌NA排空而导致循环中儿茶酚胺浓度升高。同时由于三环类药物的抗胆碱能及奎尼丁样作用，将产生心率、心律及传导紊乱，并常见地高血压及心肌功能不全的病人。大剂量则这些反应加重，导致危及生命的心律失常，传导紊乱及心脏-呼吸受抑制伴有低血压，甚至发生心脏完全阻滞。这些药物的抗胆碱能作用也可产生口干、出汗、排尿障碍、便秘、眼花、激动及意识不清。大剂量则出现幻觉、肌挛缩、抽搐及昏迷。剂量超过1.0g则严重中毒，2.0g以上常可致死。三环类抗郁药罕见变态反应，但有发生胆汁郁积性黄疸及粒细胞减少症。变态反应表现为皮疹、荨麻疹及皮肤血管炎、尚未见有致癌作用的招待。1）心血管系统：三环类抗抑郁药物干扰心率、心律及心肌收缩力，是通过不同的机理，包括抗胆碱能作用，干扰突触前神经元对NA的再摄取，直接抑制心肌及由于药物的新脂性及表面活性而改变细胞膜的通透性。最常见的改变是窦性心动过速。心电图改变为P-R，QRS、及Q-T间期延长，T波平坦或倒置。还见有H-V间期延长。这些所见颇似奎尼丁及普鲁卡因酰胺的作用，并可导致房室或束支传导阻滞，也易诱发室性异位搏动如心动过速或颤动。应用适当剂量的三环抗抑郁药治疗的病人中，20%发生明显的体位性低血压，这种作用与药物在血浆中的浓度并不一致。2）神经系统：有时可出现精神病性或精神性反应，如共济失调，静坐不能、语言及活动能力低下、梦态及记忆紊乱。3）消化系统：可见变态反应性胆汁蓄积性黄疸。4）泌尿系统：常，见有某些程度的尿潴留，但临床并无问题。5）造血系统：可见粒细胞缺乏、溶血性贫血。6）内分泌、代谢：同是应用抗抑郁约及精神病药治疗，可使体重增加，部分是由于精神状态改善，但也有生理作用在内。7）特殊感官；三环类抗抑郁药可诱发窄角性青光眼。8）皮肤：可出现皮肤血管炎、皮疹及荨麻疹，可能由于过敏反应。9）对下一代的影响：由于三环类药物的肾上腺素能及抗胆碱能作用通过胎盘所致，因此在围产期及妊娠期应避免使用这些药物。（2）相互作用：常合用三环类药物与单胺氧化酶抑制剂治疗顽固病人，是危险的；全可致高热，可能与5-HT的含量升高有关。单胺氧化酶抑制济不能与反苯环丙胺（Tranylcypromine）、丙咪嗪或氯丙咪嗪合用，因为易发生中毒性相互作用。1）三环类药物与拟交感神经的相互作用最为凶险，可导致严重的高血压。丙咪嗪可使苯肾上腺素（新福林）的作用增强2~3倍，去甲肾上腺素增强4~8倍，但对异丙肾上腺素却无影响。2）三环类药物与乙醇合用可使作用减弱，但尚有争论。3）三环类药物与吩噻嗪合用治疗抑郁伴有焦虑的病人是否疗效更好，意见并不一致。三环类药物与甲硫哒嗪合用特别危险，因为二者均对心脏有毒性作用。奋乃静、氯丙嗪及氟哌啶醇都干扰丙咪嗪的代谢。奋乃静使去甲替林的代谢产物从尿中排出的总量减少，减少血浆的代谢产物浓度，而增加未变化药物的水平。4）丙咪嗪及其他三环类药物的抗胆碱能作用使胃肠运动减慢，足以干扰各种其他药物的吸收，尤以氯丙嗪最为明显，因为它大部分停留在肠管时进行代谢。5）利它林（Ritalin）与三环类药物对情绪有相互协同作用，因为利它林干扰丙咪嗪的代谢，导致血中丙咪嗪浓度升高，合用时应注意。6）三环类药物也使节后阻滞药发胍乙啶、利血平、要乐宁及&-甲基多巴的降压作用逆转，使血压失去控制。应用降压药使血压稳定的病人，突然停用三环类药物可引起严重的低血压。7）三环类药物干扰口服抗凝药物的代谢，并可增加它们在血清中的浓度，延长它们的t1/2达300%（六）抗癫痫药抗癫痫药治疗过程中出现一些并发症，有时还难以明确是药物的特异性不良反应，还是原病的表现。应当根据每个病人具体情况进行分析判断。1．不良反应（1）神经系统：苯妥英钠、扑痫酮、苯巴妥及酰胺咪嗪中毒时，可见有扑翼样震颤，有时伴有自发的肌阵挛性反射，而无其他小脑中毒征候。（2）消化系统：应用抗癫痫药治疗的病人的血浆酶，仅谷酰胺转肽酶常长高。这仅是代表酶的合成增多而不是肝损害。长期用药治疗的病人肝活检，有时看到肝细胞有很轻度的灶性坏死及炎症。（3）造血系统：苯妥英钠、苯巴比妥及扑痫酮均可干扰叶酸盐的吸收或代谢，或二者均受干扰，它们对抗叶酸盐的吸收，代谢或与蛋白结合。抗癫痫药所致的巨幼红细胞改变，也与它们对叶酸的作用有关。（4）内分泌、代谢：苯妥英钠、苯巴比妥或酰胺咪嗪可使血清中总的甲状腺素、游离甲状腺素及三磺甲状腺素氨酸明显减低，也有人认为苯妥英钠可通过激素取代血清结合蛋白后，结果增加更新率，而使血清中甲状腺素浓度减低，各种抗癫痫药对甲状腺素的作用不一样，联合用药的作用比单独用药为小。苯妥英钠或其他抗癫痫药均不能改变TSH的浓度或产生甲状腺功能低下。苯妥英钠及苯苯巴比妥可使血清中钙、磷酸盐明显减低，而碱性磷酸酶增多。（5）对下一代的影响；最常见的畸形为唇裂及腭裂，其次为先天性心脏病及骨骼畸形。偶有报告发生头小、精神不正常、指及指甲发育不全、青光眼、肾缺损及胃肠缺损。2．相互作用抗癫痫药物间的相互作用：硫噻嗪、扑痫酮可使苯妥英钠、苯巴妥、苯丁酰脲的血药浓度升高，而酰胺嗪可使苯钠、丙戉酸盐，苯妥英钠可使扑痫酮安定，苯巴比妥可使氯硝安定、扑痫酮可使酰胺咪嗪的血药浓度下降；氯硝安定、安定对苯妥英钠的血药浓度影响不定。抗癫痫药与其他药物的相互作用：苯胺英钠使皮质醇、地塞美松及避孕药的血清浓度减低；苯巴比妥使维生素D及灰黄霉素，扑痫酮使保太松及安替比林，酰胺咪嗪使奎宁的血清浓度减低；苯丁酰脲（Pheneturide）使去甲替林、氯丙嗪、强力霉素、洋地黄甙、甲双丙吡酮(Metyrapone)、乙醇使苯妥英钠的血清浓度减低。异烟肼、氯霉素、双香豆素、苯吡氨醇(Phenyramidol)、戒酒流、保太松、磺胺异恶唑、水杨酸及降压嗪(Diajoxide)使苯妥英钠的血清浓度升高。异烟肼扑痫酮的血清浓度升高。3．苯巴比妥(鲁米那PhenobarbitalLuminal)（1）不良反应1）后遗作用：半衰期较长，用于催眼时长二天仍有一些中枢抑制症状，如头晕、因倦等。有的人即使外表上看不出这些症状，但检查其精确的思维、判断和精细的操作时多出现障碍。服用后不应从事驾驶或高空作业工作。后遗症作用还包括一些少见的症状，如眩晕、恶心、呕吐以及易激动和发脾气等。2）过敏反应：有I型速发型过敏史的人，对本品容易发生过敏反应。常见的症状有眼睑、面颊、唇部发生红斑性皮炎功固定性红斑；少见的症状有剥脱性皮炎、发热、谵妄。3）特异质反应：少数病人用药后不产生抑制现象，而是兴奋症状，类似醉酒，多见于老年人。还有的人发生肌痛或关节痛等。4）耐药性：连续服用本品，在短期内即可产生耐药性，使药效降低。耐受性的产生有两种原因：一是药代动力学因素，即本品能诱导肝药酶，导致本身代谢加快，使药效降低。但有的现象仅用药代动学因素还解释不了，如在耐受性产生的同时本品的致死量并不相应的增加，这说明不同组织对本品产生的耐受性不一样，网状结核对本品产生了耐受性，其镇静，催眠作用减弱，但延脑生命中枢却未产生耐受性，所以致死量并不相应地增加。5）依赖性：长期应用后一部分病人可产生依赖性的成瘾性，成瘾后突然停药可出现戒断症状，表现兴奋不安、恶心、呕吐、震颤、焦虑、癫痫样症状以及视力障碍，重者可危及生命。已成瘾者，不可突然停药，应逐渐减量，或改用其他催眠药，以防止戒断症状的发生。（2）相互作用1）苯巴比妥为肝酶诱导济，与催眠药或镇静药合用，或饮酒，都可增强本药中枢抑制作用。故合用催眠镇静药时，应适当减量；用药期间应禁酒。2）与肝药酶抑制药或单胺氧化酶抑制药合用，都能使本药代谢减慢，作用增强，故在合用时应适当减量。3）水溶液不稳定，溶液不易贮存，溶液pH为9.7，与pH值较低的药物混合有沉淀析出，故最好不与其他药混合注射。八、麻醉药的不良反应与相互作用（一）全身麻醉药吸入麻醉药吸入麻醉药有两种：一种是挥发性液体，如乙醚、氟烷等；另一种是气体，如氧化亚氮。（1）乙醚（DiethylEther）1）不良反应①呼吸系统：对呼吸道粘膜刺激性强，易增加腺体分泌；呼吸道如有粘液或痰等未能及时排除，就有发生
今日坐诊大夫
徐海燕主治医师
擅长：擅长甲状腺相关眼病，斜视，弱视治疗。眼科常见病治疗，包括：白...
巩膜外层炎&是怎么引起的？
巩膜外层炎&如何治疗？
巩膜外层炎&吃什么好？
巩膜外层炎&病人的经验分享