复发黑色素瘤的质子治疗
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中国黑色素瘤诊断治疗共识-第1版
（2008年第一版）
二、&流行病学与病因学
四、&临床病理分期
五、&治疗流程及原则
六、&辅助治疗
七、&手术治疗
九、&全身治疗
恶性黑色素瘤(malignant melanoma,
MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底细胞癌不同。后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。
早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。因此早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移1。常见的远处转移部位包括远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处转移2。
恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度&1mm的10年生存率&90%，浸润深度&4.5mm的10年生存率为30%；2008年ASCO会上报道LDH&0.8正常值的患者较LDH高的患者总生存明显延长4。
二、流行病学与病因学：恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率约3-5%5。英国近5年来MM男性发病率增加了28%，女性增加了12%。据报道美国2007年估计MM新发病例59940人，死亡约8110人。澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万6。白种人发病率高于其他肤色人种。中国和日本等亚洲国家发病率低，但是增长迅猛。北京市八城区统计资料显示2000年恶性黑色素瘤发病率为0.2/10万7，2004年其发病例率已达1/10万。MM平均发病年龄为45岁，50岁以后随年龄增长而增高。北京肿瘤医院资料显示（2003年-2006年的110例MM患者）中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。
恶性黑色素瘤的病因研究在白种人中较多，主要认为与日照相关。日光中的紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB都能诱导MM的发生，但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。研究已证实位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主要原因8。
亚洲和非洲地区MM患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清除。
三、病理类型9
恶性黑色素瘤常见病理类型有浅表扩散型，结节型，恶性雀斑样，肢端雀斑样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。
白种人中浅表扩散型最常见，定义：主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。约占70％。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多&0.5cm。
其次是结节型黑色素瘤，定义：处于垂直生长期的恶性黑色素瘤亚型，常表现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形成溃疡，这是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15％，可发生任何部位和任何年龄，但大于60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。
雀斑样黑色素瘤较前两种少见，定义：非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。
肢端雀斑样黑色素瘤，定义：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人发病率低，约占5%，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，近期报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。它好发于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。北京肿瘤医院资料显示肢端雀斑样黑色素瘤约占50%，足底为最常见的部位，其次是指趾部位。
少见类型：
促纤维增生性黑色素瘤
起源于蓝痣的黑色素瘤
起源于巨大先天性痣的黑色素瘤
儿童黑色素瘤
痣样黑色素瘤
持续性黑色素瘤
临床变异型：
无色素性黑色素瘤
粘膜黑色素瘤
甲下黑色素瘤
WHO关于恶性黑色素瘤的组织学分类：
表浅扩散型黑色素瘤&8720/3
结节型恶性黑色素瘤&8743/3
恶性雀斑&8742/3
肢端雀斑样黑色素瘤&8744/3
促纤维增生性黑色素瘤&8745/3
起源于蓝痣的黑色素瘤&8780/3
起源于巨大先天性痣的黑色素瘤&8761/3
儿童黑色素瘤&
痣样黑色素瘤&8720/3
持续性黑色素瘤&8720/3
病理报告模式：（病理学报告应包括以下几个内容）
（1）通用的病理学诊断要素：
病理组织学诊断，组织学类型，肿瘤大小（最大径）
（2）形态学预后指标：
表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（Clark浸润水平）
表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（Breslow厚度）
是否有溃疡形成
肿瘤细胞的核分裂象
肿瘤浸润淋巴细胞（＋少量，＋＋＋大量）
淋巴管血管浸润
镜下卫星灶
肿瘤切缘是否有肿瘤累及
（3）免疫表型：
根据实际情况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。
四、临床病理分期
（一）TNM分期：AJCC（2002）
T――原发肿瘤
pTX&原发灶无法评价
pT0&无肿瘤证据
pTis&原位癌
pT1&厚度≤1.0mm伴或不伴溃疡
pT1a&厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ级，不伴溃疡
pT1b&厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡
pT2&厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡
pT2a&1.01-2.0mm不伴溃疡
pT2b&1.01-2.0mm伴溃疡
pT3&厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡
pT3a&2.01-4.0mm不伴溃疡
pT3b&2.01-4.0mm伴溃疡
pT4&厚度≥4.0mm伴或不伴溃疡
pT4a&≥4.0mm不伴溃疡
pT4b&≥4.0mm伴溃疡
N――区域淋巴结
Nx 区域淋巴结无法评价
N0 无淋巴结转移
N1&1个淋巴结转移
N1a&隐性转移（病理检查发现转移）
N1b&显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）
N2&2-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移
N2a&隐性转移（病理检查发现转移）
N2b&显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）
N2c&卫星灶或移行转移但无淋巴结转移
N3&≥4个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移
M――远处转移
Mx 远处转移无法评价
M0 无远处转移
M1 远处转移
M1a&皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移
M1b&肺转移
M1c&其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移
（二）临床分期
ⅠA期&&&&&&&&&&&&&&&
五、治疗流程和原则
（一）明确诊断及分期（完整切除病灶）1. 如果发现痣或色素斑有恶变倾向时，应立即完整切除可疑病灶送病理（切缘一般1-3mm）；2.
病理报告一定要包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润和免疫组化结果等；根据病理报告可以决定扩大切除的范围并估计预后；3.
确诊MM后行全面体检，进行局部、区域及易转移的远隔部位影像学检查，确定肿瘤分期。体检时一定要特别注意皮肤和淋巴结。分期检查应包括肺、肝、骨、脑和远处皮肤淋巴结等容易转移的部位，原发病灶在下肢的一定要注意检查盆腹腔淋巴结。
（二）前哨淋巴结活检（SLNB）
提倡做前哨淋巴结活检，或根据浅表淋巴结B超结果来替代前哨淋巴结活检（需有经验的超声医师判断淋巴结有无转移）。SLNB一般在扩大切除术前实施，在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等可以确定前哨淋巴结。NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。很多临床试验评价了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT10。该试验历时10年（年）在欧美和澳大利亚等多个中心共入组1347例患者，可评价1327例。所有患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。观察终点为DFS和OS。结果显示SLNB安全，并未增加相关死亡率，与观察组相比，5年DFS明显延长（78%
vs 73%，P=0.009），但5年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2% vs
9.7%，P&0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的5年生存率明显高于延时清扫者（72% vs 52% ，P&0.001）。
（三）原发肿瘤的扩大切除术
根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。根据NCCN指南和循证医学证据，病灶最大厚度≤1.0mm时，扩大切除范围为切缘1cm；厚度在1.01-2mm时，切缘应当为2cm；厚度在＞2mm时，切缘应大于2cm。当厚度＞4mm时，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识11。
（四）区域淋巴结清扫。SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟淋巴结清扫数应该不少于10个；腋窝淋巴结清扫数不少于15个；颈部淋巴结清扫数不少于15个；如腹股沟区转移性淋巴结≥3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫(12
（五）根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是全身治疗。
1. 如果手术能达到无瘤状态的（包括IV期患者），应行手术清除所有病灶，然后根据术后患者的危险度决定辅助治疗。详见后叙。
2.如果手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应行全身治疗。推荐的一、二线治疗方案包括临床试验，达卡巴嗪（DTIC），替莫佐胺（TMZ），高剂量IL-2，DTIC或替莫佐胺为基础的联合化疗/生物化疗（包括顺博和长春花碱加或不加IL-2，α-IFN），紫杉醇（或联合顺铂/卡铂）和最好的支持治疗。
六、辅助治疗
AJCC分期IA－IIIA期的患者属于术后辅助治疗的范畴。其中，IA－IB期的患者为低危患者，手术治疗95－100％可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。
IIA－IIIA期的患者为中－高危患者，25％左右的患者存在复发、死亡的风险。一般来说中高危患者术后倾向做辅助治疗。辅助治疗有证据的是高剂量干扰素（IFNa-2b）。
低剂量和中等剂量干扰素：WHO多个中心的首个随机研究显示，应用低剂量和中等剂量干扰素不提高总生存（35%vs37%）14。而在FCGM试验中位随访5年后发现，辅助低剂量干扰素治疗可提高RFS,并有增加OS的趋势15。在AMMCG的前瞻性随机研究也显示可以延长DFS
(P =0.02)16。但是年针对IIB 和III期的两项试验均是阴性结果，AIM
HIGH&研究显示低剂量干扰素没有提高RFS和OS17，EORTC 18952试验应用中等剂量干扰素也没有提高PFS18。
高剂量干扰素（High-Dose Interferon，HDI）：已有三个大型随机临床试验评价HDI对高危黑色素瘤（IIB
和III期）的辅助治疗。ECOG 1684试验 中位随访6.9年时，应用HDI组明显提高了总生存，但是随访到12.6年时两组的OS却没有显著的差别(HR
1.22; P2 = 0.18)，而HDI组明显提高了RFS。而在ECOG
1690试验中,同样也观察到HDI组RFS的优势，却没有提高OS。E1694试验比较了HDI和试验性疫苗GMK，随访2年观察到HDI组显著提高了RFS (HR
1.33; P2 = 0.006) 和 OS (HR 1.32; P2 = 0.04)
19。Kirkwood等20集合分析这三个临床试验，辅助应用HDI可以延长高危患者的RFS（ P&= 0.006)
,却没有延长OS。而且在HDI组发生了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。
2007年ASCO报道的一项III期临床随机试验显示了4周大剂量IFNα-2b与1年IFNα-2b治疗结果相当，这一结果不仅改写了MM辅助治疗的模式，而且使患者明显获益。该试验比较IFNα-2b
1500万iu/m2 iv gtt d1-5 Qw×4w，和IFNα-2b 1500万iu/m2 d1-5 QW×4w续贯IFNα-2b 1000万iu
tiw×48w的疗效。中位观察时间为51m，中位DFS分别为32 m vs 31m（P＝0.836），OS为61m vs
63m（P＝0.44）。两者中断治疗人数分别为11人vs 54人，后者的3/4度血液学毒性、神经毒性明显多于前者。Gogas H 等21研究了200名
IIB,IIC,或III期的MM，发现那些应用了HDI后产生自身抗体或有自身免疫临床表现的患者可以得到生存获益（RFS和OS）。Verma
S等22进行系统回顾分析总结，虽然HDI可以提高高危患者的DFS
，但HDI在中-高危患者辅助治疗的地位仍然不确定。因此，对Ⅱ和Ⅲ期恶黑患者是否使用辅助性高剂量a2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，如CVD方案（DDP
+ Vinblastine
+DTIC）联合干扰素，多肽疫苗联合G-CSF和4周大剂量IFN等，但是上述提到的2007年ASCO报道的临床试验中也包括这部分患者，故4周大剂量IFNα-2b也应作为首选方案。
目前推荐中高危患者术后至少采用一个月的大剂量的a－2b干扰素治疗，其剂量应达到1500万U/m2/日，副作用基本可控制（国外已获得I类证据）。
中国患者使用大剂量a－2b干扰素推荐：
采用300万U－600万U－900万U剂量爬坡，常规每日剂量1800万－2200万U，每周5天，共4周。之后改为900万U，3次/周,共11个月。参照北京大学临床肿瘤医院的经验，患者耐受良好。一周以内白细胞下降多见，但停药后恢复快，血小板降低少见。
七、手术治疗
手术对于恶性黑色素瘤的治疗意义重大，不管是对早期黑色素瘤患者，还是局部进展期，甚至远处转移患者来说，如通过手术有可能完全切除所有病灶的患者都应该尽量手术。
（一）Ⅰ期和Ⅱ期&应根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。如曾行肿瘤活检术或边缘切除术者应行扩大切除术，并考虑前哨淋巴结活检。特殊部位的黑色素瘤（如颜面部、足跟、足趾等特殊部位）应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，再考虑美容及功能的需求。在扩大切除充分的前提下，手术时应尽量避免植皮，切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣，然后旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处，最后缝合皮肤。
（二）Ⅲ期
原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术。Ⅲ期中的移行转移患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净。这种类型的转移推荐采用肢体隔离热灌注化疗（ILP）或者肢体隔离热输注化疗（ILI），ILP需借助外科手段来实现，但因为操作和设备复杂，重复性差，近年来有被ILI取代的趋势。
1. ILP （isolated limb perfusion 或者conventional hyperthermic isolated limb
perfusion）是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤的局部治疗手段，通过外科手段分离肢体血管来建立化疗通路灌注马法兰和TNF-α，需要体外循环机来进行加温、氧合等措施。多数中心报道有效率为80-90%，CR达50%，有效率高于其它局部或全身治疗，但适用于年轻一般状况较好的患者23
2. ILI （Isolated limb
infusion）实质是一种低流量ILP，无氧合过程（乏氧），通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰，要求设备简单，且有效率不低于ILP，故近年来ILI得到了广泛应用。悉尼黑色素瘤中心自1992年始10年间完成300余例ILI，III期MM有效率约80%，无相关截肢病例和相关死亡。&70岁老年患者的有效率明显高于&70岁患者（91%
vs 78%，P&0.05）25。
（三）Ⅳ期
大量的回顾性研究和一些前瞻性研究已经证实，在转移性黑色素瘤患者中对原发灶及转移灶进行完全手术切除可获得优于预期的生存率。SWOG9430试验26研究了18个中心77例Ⅳ期患者，病灶完全切除后的中位生存达21个月，5年存活率达15%；而全身治疗的平均生存仅6-8月，5年生存率小于5%。2008年ASCO27报道了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后报告，再次证实了黑色素瘤肝转移患者，经手术完全切除后可获得明显生存优势。这是继SWOG9430后的一项较大规模的预后报告。该研究回顾性分析了从1991年至今的900例肝转移的患者，共54例接受了手术，与未手术组相比，中位OS分别为29m：7m，5年OS率分别为33%：5%。Shawn
E等28总结了有可能手术获益的Ⅳ期患者的特征：（1）预计生存期长的，如非内脏转移的；（2）转移灶局限、有可能完整切除的；（3）体能状况好的，PS为0-1；（4）既往对放、化疗和生物治疗效果好的。从这些特征来看M1a和M1b患者更有可能获益。Duke大学分析了945例M1b期患者手术与否的生存期，结果发现手术组的中位生存明显长于非手术组（20月
7.2月）。那些转移病灶能完整切除的，转移前DFS时间较长（&36m），转移灶≤2个，无淋巴结转移的患者生存期更长29。对于脑转移的患者，外科手术可用于治疗浅表孤立病灶。状态良好的患者（RPA分级为1级、KPS&70％、原发灶已被控制、颅外无其它部位转移、年龄&65岁）经手术切除孤立病灶，有可能获得长期生存30。
一般认为MM对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段，包括骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部MM患者（特别是鼻咽MM患者）。
骨转移、淋巴结清扫区后的残留或复发灶采用常规放疗即可。头颈部放疗最好采用立体适形放疗或调强放疗。I/II期临床研究发现，在特定分割情况下，头颈部MM对放疗敏感.31多项回顾性研究和II期临床研究发现选择性/辅助性放疗可以提高头颈部MM局部控制率。MD
Anderson的一项II期临床研究从年共入组了174例头颈部高危复发的恶黑患者，放疗剂量DT30Gy/6f/2.5w，中位随访35月，结果显示5年局部控制率为88%，既往文献报道仅50%；总生存也高于文献报道；受累淋巴结个数大于3个的5年生存率明显短于1-3个淋巴结转移的（23%vs
39%）32。1997年悉尼的一项回顾性研究评价了143例患者（颈部淋巴结转移术后辅助放疗）的总生存和局部控制率，放疗剂量DT33Gy/6f/3w，结果显示放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%，P=0.055，放疗组的局部复发率有减少趋势；两组的总生存无统计学差异(33)。
对于黑色素瘤脑转移的患者来说，推荐首选立体定向放疗（γ刀）和手术，全脑放疗效果不佳，剂量通常为30GY/10f/2w，中位生存期仅为3.6－4.8个月；立体定向放疗（X刀）或γ刀治疗局控率较好，可延长患者生存期。立体定向放疗或γ刀治疗多用于1~3个病灶（一般不超过5个，5个以上可考虑全脑放疗联合立体定向放疗）的治疗，但也有少数文献报导过更多病灶的治疗(35)。Radbill对51名患者的188个病灶进行了γ刀治疗，颅内病灶的局部控制率为81％，仅有孤立病灶的生存期为17.7个月而多发病灶的生存期为4.6个月，PRA为1级的中位生存期为57周，PRA分级为2或3级的中位生存期为20周(43)。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗或γ刀治疗后可进行化疗、免疫治疗。
九、全身治疗
晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。据统计M1a患者中位生存为15个月，M1b为8个月，肝、脑转移为4个月，骨转移为6个月。总体中位生存为7.5月，2年生存率15%，5年生存率约5%(36)。
（一）化疗
恶性黑色素瘤敏感的化疗药物有达卡巴嗪（DTIC）、替莫罚TMZ）、铂类、长春花碱、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，单药客观有效率均低于20%。化疗药物中达卡巴嗪仍占主导地位，但近期年的4个Ⅲ期多中心随机对照研究却显示单药DTIC的有效率为7.5％－12.2％，中位生存5-6月(37
40)。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫斯汀，虽然在疗效上并未明显超越DTIC，但两者能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，因此在欧洲和北美很多国家推荐用于MM的一线治疗。
由于单药化疗的有效率有限，有人提出了联合化疗方案，如以往多见的CVD和Dartmouth，近年提出的PC方案等。虽然有多个II期临床研究显示了联合方案在有效率甚至是生存方面的优势，但经过多中心随机对照的III期临床研究验证后却显示，与DTIC单药相比，这些方案增毒不增效，更无生存优势。
2002年Hodi FS等报道了PC方案作为一线治疗17例晚期MM患者的II期临床结果，应用PTX 175mg/m2，CBP AUC
7.5，每3周重复，结果显示疾病控制率67%（PR
20%+SD47%），但G3/4血液学毒性高达64%。日前PC方案（或联合顺铂）已被NCCN作为晚期黑色素瘤的治疗选择之一。
Buzaid在1993年报道了CVD方案（DDP+Vinblastin+DTIC）与DTIC比较结果，共入组150例晚期患者，有效率无明显差异，分别为19%
和14%；总生存也无明显差异，分别为27w和24w(41)。Dartmouth方案（DDP+DTIC+Carmostine+TAM）在II期研究中ORR报道最高达50%。1999年Chapman
PB等报道了Dartmouth与DTIC比较的多中心随机对照的III期研究结果，共入组240例晚期MM患者，应用DTIC 220mg/m2 d1-3，DDP
25mg/m2 d1-3，Carmustine 150mg/m2 d1和TAM 10mg
bid，结果显示有效率为18.5%，DTIC单药组为10.2%，两者无明显差异（P=0.09）；中位生存均为7月(42)。
（二）生物化疗
生物化疗指化疗联合IL-2和/或IFN，文献报道有效率20-40%，高于常规化疗，但是并未获得生存优势。总结年的5个III期临床研究，显示有效率为20-48%左右，高于单纯化疗，但是TTP和OS均未获益。2007年ASCO
会上Ives等43报告18个临床研究2500例患者的荟萃分析结果，其中11个为化疗+IFN的对照研究，8个为化疗+IL-2+IFN的对照研究，结果显示CR，PR和ORR明显高于单纯化疗组，但均未延长OS。该结论与既往报道一致。
新的生物化疗如TMZ联合IFN与TMZ单药比较的多中心随机对照III期研究，共入组271例晚期MM患者，联合组应用TMZ 200mg/m2/d d1-5
Q28d，IFN-α5 Mu/m2 d1,3,5 Qw，单药组TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，结果发现联合组有效率明显高于单药组（24.1%
vs 13.4%，P=0.036），中位生存无差别（9.7 vs 8.4m，P&0.05）44。
（三）免疫治疗
1．IFN-α不被推荐作为Ⅳ期黑色素瘤的单药治疗
用IFN-α单药治疗黑色素瘤，虽然已经评价过其治疗价值，但主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。有关IFN-α联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于IFN-α单药治疗，但其后的随机试验却并未能发现这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-α通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。随着对黑色素瘤生物学、免疫学以及肿瘤微环境的了解，
IFN-α治疗的剂量以及时间顺序有可能出现新的调整，使IFN-α的应用更加合理。黑色素瘤治疗最有价值的含IFN-α的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。
2．高剂量白介素-2（IL-2）仍是Ⅳ期黑色素患者的较佳选择之一
大多数公开发表的有关高剂量IL-2临床试验（600,000-720,000IU/kg 静脉
每8小时，共14次，休息9天后重复）的研究数据(45），均报道其在治疗期间具有较大的毒副作用，需要住院治疗。按照这样的剂量强度水平治疗后，客观有效率可以达到20%，同时约半数的有效患者能够持续完全缓解最长达5年。
虽然高剂量IL-2治疗得到的持续完全缓解率要高于其他单药或者联合方案，但目前最重要的问题是如何在高剂量IL-2治疗之前，就能够预测是哪些患者有可能从这一治疗中获益。
由于低剂量IL-2方案治疗黑色素瘤患者的临床试验未能证明其能够使患者获益，因而，也不适宜推荐低剂量IL-2方案作为Ⅳ期黑色素患者的治疗。
3. 树突状细胞（ DC）疫苗可尝试
树突状细胞疫苗能够将黑色素瘤抗原递呈给初始型T细胞，从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项I/IIa临床试验回顾了5.2入组的70例晚期黑色素瘤患者连续DC治疗的生存资料。结果显示DC疫苗安全性良好，随访至2006.12，中位OS为46m，尚存活15例，其中5例CR，2例PR，8例带瘤存活。Dillman等人报道，55例晚期恶黑患者平均接受7.4次DC疫苗治疗，可评价例数53例，中位随访时间30月，中位PFS时间7.1m，其中24例仍未进展，OS未达。其中20例患者生存期为2.5-5年不等(46)。Banchereau等于年用肿瘤多肽负载的树突状细胞治疗了18例IV期黑色素瘤的患者，长期生存分析发现，树突状细胞疫苗治疗明显延长了患者的中位总生存期(47)。2005年2月FDA批准了树突状细胞疫苗DC-MelVac疫苗用于IV期黑色素瘤患者的治疗。
4．靶向治疗是未来研究的主要方向&
随着对细胞信号传导认识得进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。随着分子生物学研究的深入，发现黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。早期临床研究结果显示，靶向药物单药治疗晚期MM疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；在PFS等生存数据已取得阳性结果的有索拉非尼联合DTIC的II期临床研究48，在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期临床研究49。C-kit变异在肢端和粘膜黑色素瘤中表达率国外报道约30~40%
10)50，已有多个格列卫治疗C-kit突变患者获显效的个案报道。国内多中心随机双盲对照临床试验，包括DTIC联合恩度，以及DTIC联合索拉非尼一线治疗晚期黑色素瘤的研究，有可能使部分患者获益。但还需要等待最后的结果才能写入本共识的推荐。
晚期恶性黑色素瘤的治疗中，化疗的地位已到了需要变革的时代，但DTIC仍是金标准，靶向治疗是未来晚期恶性黑色素瘤治疗的新趋势。目前，晚期黑色素瘤的治疗应为多学科的综合治疗为主，个体化治疗是未来的治疗趋势。
0期和原位癌患者推荐（至少）每年行皮肤检查，检查频率应根据个人危险因素决定，如皮肤类型，家族史，有无痣发育不良，和非黑色素瘤皮肤肿瘤病史。
ⅠA期恶性黑色素瘤患者，应根据临床情况每3-12个月询问病史和查体（重点检查区域淋巴结和皮肤），根据患者危险因素（至少）每年行皮肤检查，教育病人何时并如何检查皮肤和淋巴结（每月）。
ⅠB和Ⅲ期患者前3年每3-6个月询问病史和查体（重点检查区域淋巴结和皮肤）；后2年每4-12月；以后至少每年一次。根据患者危险因素（至少）每年行皮肤检查，教育病人何时并如何检查皮肤和淋巴结（每月）。IIA－III期患者推荐胸腹部CT、浅表淋巴结B超、LDH、肝功和血常规每4-6个月复查一次。脑CT（或MRI）以及骨扫描每12个月复查一次。Ⅳ期无病生存的患者，不管任何类型，随访原则与Ⅲ期相似。
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参与编写本共识专家：
(1)&病理及分期组：
北京大学临床肿瘤学院&病理科&陆爱萍（组长）
四川省人民医院&超声科&卢漫&
北京大学临床肿瘤学院&肾癌黑色素瘤内科&郭军&
(2)&辅助治疗组：&
青岛医学院&肿瘤内科&梁军 （组长）
中山大学肿瘤医院&肿瘤内科&林桐瑜&
大连大学医学院第一附属医院肿瘤中心&肿瘤内科&刘基巍&
西安交通大学医学院附属医院&肿瘤内科&南克俊&
苏州大学医学院第一附属医院肿瘤中心&肿瘤内科&陶敏&
(3)&外科治疗组&
北京积水谭医院&骨肿瘤科&牛晓辉（组长）
上海交通大学医学院附属第九人民医院&口腔颌面外科&郭伟&
复旦大学肿瘤医院&普外科&朱惠燕
北京大学临床肿瘤学院&肾癌黑色素瘤内科&迟志宏
(4)&IV期治疗组：&
南京八一医院全军肿瘤中心&肿瘤内科&秦叔逵教授（组长）
上海交通大学医学院附属第九人民医院&口腔颌面外科&郭伟&
浙江省肿瘤医院&肿瘤内科&范云&
浙江省杭州邵逸夫医院&肿瘤科&潘宏铭
苏州大学医学院第一附属医院肿瘤中心&肿瘤内科&陶敏&
复旦大学肿瘤医院&普外科&朱惠燕
西安交通大学医学院附属医院&肿瘤内科&南克俊
安徽医科大学附属医院肿瘤科&肿瘤内科&顾康生
北京大学临床肿瘤学院&肾癌黑色素瘤内科&郭军&
秘书：斯璐 北京大学临床肿瘤学院&肾癌黑色素瘤内科