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有关结核病耐药性监测的几点看法
中华结核和呼吸感染 2000年第2期第23卷 专题笔谈
作者：宋文虎
单位：（宋文虎（101149 北京，卫生部结核病控制中心）
　　当前耐药性结核病已成为结核病疫情上升和难以控制的一个重要原因，也给流行病学和公共卫生学提出了新的课题。为了耐药性监测的目的，WHO及国际防痨与肺病联盟(IUATLD)于1997年提出了结核病药物耐药性监测方针［1］。现就有关耐药性监测提几点看法。
　　一、不同定义含义各异
　　1.原发性耐药(primary resistance)：大家熟悉的定义是指一个过去从未接受过抗结核治疗的患者，对一种或一种以上抗结核药物耐药。由于先前的抗结核药物治疗史不大可能完全准确，故这一定义更具理论色彩。考虑到确定上述原发耐药对象在操作上的困难，在实际工作中常采用变通估算原发耐药的做法，即初始耐药(initial resistance)。初始耐药指新耐药性患者经临床评估后，不能完全肯定患者以前真的没有接受过抗结核治疗，包含原发耐药和未被发现的获得性耐药。在WHO结核病药物耐药性监测方针中，将用于监测的原发耐药组定义为:从未因结核病而被治疗过的患者，或曾因结核病被治疗过但少于1个月的患者。上述两个定义并不相同，关键差别在于是否将“曾因结核病被治疗少于1个月的患者”包含在原发耐药观察组。
　　不同定义所得结果不同，有关研究结果见表1。
表1　采用不同定义获得结核病不同原发耐药结果
李智远［2］
北京原发耐　药协作组［3］
郭文玉等［4］
郭文玉等［4］
＜1个月治疗
孙咏棠等［5］
＜1个月治疗
翟鸥等［6］
＜1个月治疗
　　从表1可见，采用WHO监测方针定义所获取的原发耐药率较经典定义明显为高，核心问题是观察对象中包不包含有经治疗少于1个月的患者，这是因为不同的用药时间会对耐药产生明显影响（表2）。
表2　不同用药时间与结核患者耐药率
用药时间(d)
耐药率（%）
　　由表2可见，未曾用过抗结核药物患者的耐药率为14.2%，而用药1～28天(＜1个月)的患者耐药率为22.8%，相差9个百分点(P＜0.05)。
　　原发耐药被认为是造成化疗失败的重要因素，也是
　　化疗工作优劣的反映，它为制定结核病控制规划与制定统一化疗方案提供重要依据。耐药性监测是结核病流行病学和结核病监测工作的一项重要内容。
　　耐药性监测除一次性获得信息外，更重要的是连续监测的动态趋势观察，以及不同地区的比较观察，因此“标准化”与“可比性”就特别重要，WHO制定一个全球耐药性监测方针(规程)的目的也在于此。但是若在原发耐药定义中包含有“曾因结核病被治疗少于1个月患者”，就难以达到上述目的。 因为治疗少于1个月患者与未曾治疗患者的耐药率截然不同，所以当原发耐药观察组中包含有较高比例“治疗少于1个月患者”时，其耐药率肯定要比包含较低比例的组高，即“治疗少于1个月患者”在观察组中的构成比直接影响到耐药的结果。而“治疗少于1个月患者”在观察组中的比例是难以人为控制的，这就会造成前后两次监测或不同地区监测结果的不可比。另外，“治疗少于1个月”其内涵也十分复杂，其中治疗时是否联合用药、用药是否间断、药量是否足够等均会对耐药率产生影响，因此在耐药定义中包含“曾因结核病被治疗少于1个月的患者”，则必然难以达到“标准化”与“可比性”的目的。采用WHO监测方针中的耐药定义，虽有利于实际操作，可能对制定化疗方案也有所帮助，但作为耐药性监测尚需进一步探讨。
　　2.获得性耐药(acquired resistance):是指在治疗过程中发生对一种或一种以上抗结核药物的耐药性。即治疗前带有敏感的结核分支杆菌，在治疗终了时或复发时培养阳性，且细菌至少对一种所用药物耐药的患者。在WHO结核病耐药性监测方针中定义为:通过直接询问，确知因结核病而被治疗达1个月或以上的患者(包括初治失败，复发，误期返回，慢性患者等)的耐药。
　　不同定义有不同的结果（表3）。
表3　采用不同获得性耐药定义的不同结果
　　感患者数
治疗后培养
　　(+)例数
肖成志［7］
宋守忠［7］
宋礼章［8］*
64.3～92.7
马曾鲁［9］**
69.5～94.0
　　注：*因结核病治疗≥1个月患者，年国内文献综述，**因结核病治疗≥1个月患者，年国内文献综述　　获得性耐药只有在治疗前已经知道对所用药物呈敏感状态，当患者仍在使用这些药物时进行第二次试验才能肯定，因此只有系统进行药物敏感试验的地方才有可能做到这点。当出现高的获得性耐药率时，标志当前国家结核病控制规划(NTP)不能很好发挥作用。另外，获得性耐药率也可作为化疗有效性的评价，如对不同化疗方案的有效性进行比较。在WHO监测方针中是采用一种变通的做法去估算获得性耐药率，即将全部用药≥1个月患者(复治患者)列为观察对象，其结果仅能反映过去的治疗情况，实际意义较前者稍差，但便于实施。
　　建议进行耐药性监测调查时，宜将对象分为三类:(1)从未因结核病而用过抗结核药物的患者(未治疗)；(2)自称未曾用过抗结核药但用药史存疑的患者(可疑)；(3)曾经抗结核治疗的患者(曾治疗)。这样第(1)类患者作为原发耐药组；第(1)类加第(2)类患者作为初始耐药组；第(3)类患者作为获得性耐药组。
　　文中观点仅是一种研讨，目前采用WHO监测方针工作的地区，仍应遵循原规定，不宜贸然改动定义。但不妨同时采用上述分类进行测算，以获取更多信息和积累更多的经验。
　　二、应重视年龄组耐药率的分析
　　在我国原发耐药率的调查中常较重视分析总耐药率及耐一药、耐二药、耐三药的耐药率［2-9］，不太重视年龄组耐药率的分析，实际上总原发耐药率的调查仅能获取横断面的资料(感染后发生结核病的可能性是终生的)，对当前传播菌株的敏感性难以提供有用的信息。而年轻人(特别是儿童)的原发耐药率，则反映了近期社会上的耐药态势，如美国一次调查［10］发现，任一耐药性的总原发耐药率为14.2%，而15岁以下儿童耐药率为21.6%，其后随年龄增长耐药率下降(15～24岁19.2%，25～44岁17.5%，45～64岁12.1%)，到65岁及以上组为9.4%，提示耐药率在最近一定时期内是在危险地升高。相反，若中老年原发耐药率高于青少年，说明该地区近年结核病控制工作取得效果，如北京西城区初始耐药监测［11］发现年平均耐药率为14.5%，其中≤20岁组为9.1%，20～39岁组15.6%，40～59岁组22.9%，≥60岁组6.8%。另一个是老年组的耐利福平（RFP）率，如果比例高，则要想到整个调查对象询问用药史是否准确，因为老年结核病多数是内源发病，而在他们初感染时，RFP没有出现或刚使用不久，当时几乎无耐RFP或耐药率极低，他们不太可能感染耐RFP菌株。若原发耐RFP率高，则首先要考虑到询问用药史是否有误，当然另一个较小的可能是这些老年人的发病是由于外源性再感染所致。
　　三、耐药监测药物的选择
　　临床上耐药测定药物常多达10数种，包含许多二线药物，目的是选择敏感的药物配伍治疗。而作为耐药性监测，则仅需测试异烟肼（INH）、链霉素（SM）、RFP、乙胺丁醇（EMB）等四种常用药物的耐药性。其它药物如对氨基水杨酸（PAS）、Tb1、乙硫异烟胺（1314 Th）、环丝氨酸（CS）等其最低抑菌浓度(MIC)和界定耐药的临界浓度阈值之间的区域很窄，而吡嗪酰胺（PZA）耐药测定需用结核分支杆菌耐受力差的酸性培养基，造成敏感性测试结果可靠性差。据此，流行病学中，只采用上述4种常用药物，若超过以上4种药，则超过部分在分析时应删去，否则由于测定药物数量不同而导致耐药率的变化，使得耐药率的比较复杂而无法实施。
　　鉴于INH在开始治疗时是一种不可缺少的药物，同时INH在超国家实验室网内的药物敏感试验高度可靠，所以耐INH的情况十分适合作耐药趋势的指标。韩国原发耐药率近年呈下降趋势，其中原发耐INH率年每隔5年各为:16.7%、19.6%、18.0%、25.0%、13.7%、12.6%、4.9%。北京原发耐药趋势研究［12］也说明耐INH趋势和总耐药趋势十分接近。
　　耐药的流行病学监测是一个新的课题，涉及问题众多，以上仅从三个方面谈几点浅见，供参考。
　　参考文献：
　　1　WHO/IUATLD Global Working Group on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis 1997. Geneva:WHO, .
　　2　李智远. 3 028例肺结核患者痰中细菌学实验结果报告. 结核病资料汇编,1.
　　3　北京市原发耐药调查协作组. 北京市城区肺结核患者原发耐药调研初报. 中国防痨通讯,-52.
　　4　郭文玉,孙咏棠. 结核分支杆菌原发耐药病例调查选例标准探讨. 中国防痨杂志,-73.
　　5　孙咏棠,肖祥龙. 初治肺结核耐药动态观察. 中国防痨通讯,)∶8.
　　6　翟鸥,王锡甫,杨杰,等. 305例初治肺结核耐药检测结果分析. 中国防痨杂志,.
　　7　宋守忠. 肺结核病耐药性调查的现况. 见：宋文虎，肖成志，宋礼章，主编. 结核病学进展(第二辑). 北京：北京科学技术出版社，2.
　　8　宋礼章. 我国三十年来抗结核药物耐药性及有关问题. 中国防痨通讯，)∶34-35.
　　9　马增鲁，邹级谦. 肺结核患者的耐药问题. 中国防痨杂志，-45.
　　10　Bloch AB， Cauthen GM， Onorato IM， et al. Nationwide survey of drug-resistant tuberculosis in the United States. JAMA,∶665-671.
　　11　沈秀萍,徐瑞兴,吕晶. 北京市西城区新发肺结核患者起始耐药性监测.中国防痨杂志，1999， 21∶17-19.
　　12　张立兴, 屠德华, 李京生. 北京市结核分支杆菌原发耐药趋势的研究. 中国防痨杂志，-16.
收稿日期：
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这些肺结核患者故事与你我都有关
　　还有三天，“世界防治结核病日”就要到了。目前，结核病在我国依然没有销声匿迹，而且耐药的结核病人越来越多。记者近日来到我省肺结核治疗领域权威专家、75岁的黄东皓家中，聆听这位与肺结核“作战”50年的医务工作者讲述肺结核病人的故事。
　　故事一
　　我曾被肺结核病学生“解聘”
　　多年前，黄东皓有一个年轻的、在校读书的肺结核病人，且已产生耐药性。在一次交谈中，黄东皓语重心长地对这名学生说：“我治了你这么长时间，你是不是还没有休学？我请你马上休学。”这名学生一脸不屑：“我为啥要休学？”黄东皓说：“如果你不休学，你会把已经产生耐药性的结核病菌传染给别人。”小伙子听到这儿起身就走。后来这名学生再也没找黄东皓看过病。“我就这样被他‘解聘’了。”黄东皓说。
　　黄东皓说，结核病是一种传染性疾病。如果有10到12人被传染结核菌，那其中将有1到2人成为结核病人。如果“传染源”本身具有耐药性，那么被他传染的人一旦发病，就“天然”地成为耐药的结核病人，治疗难度比非耐药的结核病人大很多。如果“传染源”是个“耐多药结核病人”，那被其传染的人发病率就会很高，治疗难度更大。不过对此，很多结核病人像那位学生一样不以为然。
　　故事二
　　那对母子的背影令我心酸
　　黄东皓接待过一对母子。孩子的爸爸因为肺结核而去世，娘俩也被传染。黄东皓为他们制定了规范有效的治疗方案。但这对母子在询问了治疗费用后说：“大夫，这样治花销太大。还是给我们开其他药回家吃吧”。就在母子走出门诊后，黄东皓发出深深的叹息。
　　黄东皓告诉记者，如果不按照规范治疗方式，这对母子恐怕会发展成耐药的肺结核病人，甚至有可能发展成耐多药的肺结核病人。他们可能会继续传染周围人群。像他们这样因为经济问题不能接受规范治疗，最终产生耐药性的病人还有很多。此外，产生耐药结核病的原因还有“病人不配合医生治疗”、“病人患有腹泻呕吐等不利于治疗的疾病”、“病人因为其他原因服用过某些能够治疗结核病的药物”以及“病人治疗结核病时服用其他药物导致治疗效果减弱”等。另外，某些医生对是否停止治疗判断失误、不按规范程序进行治疗也是重要原因。
　　故事三
　　老师患肺结核，前两排学生染病了
　　黄东皓说，很多年前，一所学校发生了学生集体感染结核病的严重事件。感染病菌的孩子集中在前两排。后来，他们患病的原因查清了：一名老师患有肺结核，并常在课堂上讲课。于是，坐在前两排的孩子就被传染上了病菌。
　　黄东皓告诉记者，结核病菌可以通过打喷嚏、咳嗽、两米之内谈话等方式传播。所以为了预防结核病，生活当中如果有人在身边打喷嚏、咳嗽，应立即离开他。已经患上结核病的人，要懂得自律，尽量避免到人群集中的地方去。另外，感染了结核病菌的人未必都发病。这和个人的身体状况以及病菌毒性大小有关系。所以，保持好的免疫力对预防结核病很有帮助。本报记者李霆
　　患上结核病症状有哪些？
　　出现以下五种情况时必须提高警惕：午后低烧、夜间盗汗、疲乏无力、晨起咳嗽、前胸后背疼。当然，这五种情况不一定同时出现，只要出现其中的一两种就要小心了。黄东皓建议，如果怀疑自己患上了结核病，最好到附近专业的结核病防治机构接受检查。沈阳各区都有结核病防治所。本报记者李霆
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