四种天然化合物抑制肿瘤血管生成及沙棘总黄酮降血压作用的研究--《华东师范大学》2009年博士论文
四种天然化合物抑制肿瘤血管生成及沙棘总黄酮降血压作用的研究
【摘要】：1.四种天然化合物抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长的机理研究
肿瘤血管生成(Tumor angiogenesis)在肿瘤生长和转移中发挥关键作用,是目前崭新的、有潜力的抗肿瘤治疗靶点。如何筛选出有效的、安全的、分子基础明确的肿瘤血管生成抑制剂是药物开发面临的巨大挑战,也是肿瘤治疗领域中的重大难题。目前国际临床上使用的血管生成抑制剂多为抗体或可溶性肽,其合成和纯化费用昂贵,应用范围狭窄。因此,寻找新型抗肿瘤血管生成药物,特别是从具有抗癌活性的传统药用植物中寻找,已成为癌症研究的新思路和新热点。
开发肿瘤血管生成抑制剂的首要标准即要明确待测药物的信号分子靶点。由于肿瘤血管生成发生和发展过程中所参与的信号途径错综复杂,且交叉重叠,因而,阐明抗血管生成药物的作用机制是现代药物开发和创新的关键点和难点。本研究第一篇内容根据该领域目前研究所确定的内皮细胞信号通路,筛选出4种抗肿瘤血管生成植物单体化合物,包括藤黄双黄酮(Morelloflavone)、11-羰基-β-乙酰乳香酸(Acetyl-11-keto-β-boswellic acid,AKBA)、雷公藤红素(Celastrol)和1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸(1′-acetoxychavicol acetates,ACA)。通过体外细胞、离体组织和体内动物模型三个研究层次,论文首次证实了上述天然化合物抗肿瘤血管生成活性及其分子基础。在体外细胞水平上,利用四甲基偶氮唑蓝(MTT)试验、流式细胞术和细胞凋亡蛋白检测技术,研究了植物单体化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和人前列腺癌细胞(PC-3)增殖和生长的抑制作用;利用愈合迁移试验、跨膜迁移试验和小管状结构形成试验,研究了单体化合物对内皮细胞迁移和分化功能的影响:在离体组织水平,利用大鼠主动脉血管环试验,研究了单体化合物对毛细血管出芽的抑制作用;在体内动物水平,利用基质凝胶植入试验、荷前列腺肿瘤裸鼠模型,研究了单体化合物对肿瘤血管生成和肿瘤生长的抑制作用。在药物分子靶点研究部分,利用蛋白印迹技术(Western blotting)、Pull-down试验和蛋白激酶测定试验,探究了单体化合物对HUVECs和PC-3细胞信号途径的调控作用。下面依次阐述藤黄双黄酮、11-羰基-β-乙酰乳香酸、雷公藤红素和1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸这4种天然化合物的抗肿瘤血管生成特性。
藤黄双黄酮提取于传统药物植物藤黄科(Guttiferae)瓜哇凤果(Garciniadulcis),该化合物是否具有抗肿瘤活性未见报道。本研究发现,藤黄双黄酮可剂量依赖性地抑制HUVECs中胞外信号调节激酶(Raf/MEK/ERK)通路的活化,并能调控小G蛋白(Rho GTPases)活力(降低RhoA-GTPase和Rac1-GTPase活力,对Cdc42-GTPase无影响),从而剂量依赖性地降低内皮细胞增殖和迁移。离体大鼠主动脉环试验和基质凝胶植入试验结果显示,藤黄双黄酮可有效抑制毛细血管出芽和功能性、渗透性血管形成。用剂量为8mg/kg·d的藤黄双黄酮治疗荷人前列腺肿瘤(PC-3)裸鼠15d,在不影响荷瘤裸鼠正常体重的情况下,其可显著降低实体肿瘤大小和重量。以上结果揭示藤黄双黄酮具有抗肿瘤生长这一崭新生物学功能。
11-羰基-β-乙酰乳香酸(AKBA)提取于印度传统草药Boswellia serrata。蛋白免疫印迹和体外激酶研究结果显示11-羰基-β-乙酰乳香酸可显著抑制内皮生长因子2型受体(VEGFR2,KDR/Flk-1)激酶活力,IC_(50)为1.68μmol/L。11-羰基-β-乙酰乳香酸通过特异性阻断VEGF/VEGF receptor信号通路介导的血管生成效应,浓度依赖性的抑制内皮细胞中调节存活、迁移和周期的各类蛋白分子,如Src、FAK、AKT、ERK、mTOR和S6K激酶等。在离体大鼠主动脉环试验和基质凝胶植入试验中,AKBA可有效抑制毛细血管分支密度和功能性血管形成。使用剂量为10mg/kg·d的AKBA每天皮下治疗荷PC-3裸鼠模型30d,该化合物可显著降低实体肿瘤体积和重量。血管特异性免疫组化结果证明,11-羰基-β-乙酰乳香酸抑制肿瘤生长的效应与降低肿瘤血管生成紧密相关。以上结果证实11-羰基-β-乙酰乳香酸是一种有效的肿瘤血管生成抑制剂。
雷公藤(Trypterygium wilfordii Hook F.)作为传统中药,具有多种抗癌活性,然而靶向机理并不透彻。本研究发现,雷公藤活性成分雷公藤红素(又称南蛇藤素,Celastrol)在剂量为2mg/kg·d下治疗荷PC-3裸鼠16d,可显著降低实体肿瘤体积和重量,且对荷瘤鼠正常体重无明显影响。离体大鼠主动脉环试验和基质凝胶植入试验结果显示,雷公藤红素可有效抑制毛细血管分支数目和功能性血管形成。进一步的分子机理研究发现,雷公藤红素可一致性地、剂量依赖性地降低HUVECs和PC-3中AKT/mTOR/S6K信号通路的活化。以上结果提示,AKT/mTOR/S6K信号通路是雷公藤红素抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长的新靶点。
提取于姜科(Zingiberaceae)山姜属植物红豆蔻(Alpinia galanga Willd.)的根茎中的小分子天然化合物1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸(ACA)可浓度依赖性和时间依赖性的降低HUVECs中Src家族激酶/黏着斑激酶(FAK)激酶磷酸化,且可显著降低Cdc42-GTPase和Rac1-GTPase活力,从而有效调控内皮细胞的迁移和增殖。离体大鼠主动脉环试验和基质凝胶植入模型结果证实,ACA可抑制毛细血管分支数目和功能性血管形成。使用剂量为6mg/kg·d的ACA连续皮下给药治疗荷PC-3裸鼠20d,可显著降低实体肿瘤体积和重量,且对荷瘤裸鼠正常体重无明显影响。血管特异性免疫组化结果提示,ACA抑制肿瘤生长的效应与降低血管生成密切相关。上述结果证明,1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸通过靶向Src/FAK复合体和小G蛋白信号途径,抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。
2.沙棘籽渣总黄酮的降血压研究
沙棘黄酮是沙棘(Hippophae rhamnoides L.)的有效活性成分,具有广泛的药理学功能。然而,沙棘黄酮对心血管系统的治疗作用及机制探讨颇有局限。沙棘籽渣是初级利用后的工业弃物,为实现资源深度开发和深度利用,明确总黄酮类化合物对血压的保护作用,本文利用两种高血压动物模型:胰岛素抵抗合并高血压大鼠模型(IRH)和自发性高血压大鼠模型(SHR),研究了沙棘籽渣总黄酮(TFH-SR)的降压效用和机理。
本文采用高蔗糖饲料压迫未成年Sprague Dawley(SD)大鼠,通过生化指标检测和电镜观察,比较了大鼠尾部静脉收缩压(SBP)、空腹血清胰岛素(FPI)、血脂代谢(TG、FFA、TC和HDL-C)、肾脏功能以及内皮结构功能变化,成功建立了IRH大鼠模型。应用梯度剂量的沙棘总黄酮(50mg/kg·d、100 mg/kg·d和150mg/kg·d)治疗模型鼠8周后,高蔗糖餐引发的轻度高血压、高胰岛素血症、血脂代谢紊乱以及血管紧张Ⅱ(AngiotensinⅡ)含量增加,均可以被沙棘总黄酮纠正或改善,其有效剂量为150mg/kg·d。该结果提示,沙棘黄酮可能通过调控胰岛素和血管紧张素这两大循环代谢系统,对胰岛素抵抗引发的心血管疾病有良好的预防或治疗功能。
为了进一步证实沙棘总黄酮的降压作用,本研究采用剂量为100mg/kg·d的沙棘总黄酮灌喂自发性高血压模型鼠。通过检测大鼠SBP、循环和组织血管紧张素Ⅱ水平以及利用免疫组化对大鼠心肌和主动脉血管中血管紧张Ⅱ1型受体(AT_1R)蛋白半定量分析,发现沙棘总黄酮能有效降低SHR血压、血管紧张素Ⅱ和AT_1R蛋白表达水平,提示沙棘总黄酮能够抑制组织血管紧张素转换酶活力,有效控制血压以及保护靶器官。
【关键词】：
【学位授予单位】：华东师范大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2009【分类号】：R285.5【目录】：
中文摘要7-11英文摘要11-16第一篇 四种天然化合物抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长的机理研究16-120 第一章 文献综述16-36
第一节 肿瘤血管生成的信号分子调控机制及药物开发靶点16-32
参考文献26-32
第二节 本篇研究目的和意义32-36
参考文献34-36 第二章 藤黄双黄酮靶向小G蛋白和Raf/MEK/ERK信号途径抑制肿瘤血管生成36-57
参考文献54-57 第三章 11-羰基-β-乙酰乳香酸降低VEGFR2介导的血管生成效应从而抑制肿瘤生长57-79
参考文献75-79 第四章 雷公藤红素靶向AKT/mTOR/S6K信号途径抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长79-100
参考文献96-100 第五章 1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸靶向Src/FAK和小G蛋白信号途径抑制肿瘤血管生成100-120
参考文献117-120第二篇 沙棘籽渣总黄酮的降血压作用研究120-155 第一章 文献综述120-127
第一节 沙棘中黄酮类化合物成分及其对心血管系统药理研究概述120-123
第二节 本篇研究的目的和意义123
参考文献123-127 第二章 沙棘籽渣黄酮降低胰岛素抵抗合并高血压大鼠血压127-147
第一节 胰岛素抵抗合并高血压大鼠模型的制备127-136
参考文献134-136
第二节 沙棘籽渣黄酮对胰岛素抵抗合并高血压大鼠的降压作用136-147
参考文献143-147 第三章 沙棘籽渣黄酮降低自发性高血压大鼠血压147-155
参考文献154-155附录155-167 Ⅰ 肿瘤血管生成的试验研究方法和原理155-166 Ⅱ 攻读学位期间参与的科研项目和发表的论文166-167致谢167
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