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57良性前列腺增生治疗药物对性功能的影响
中国男科学杂志2006年第20卷第9期59;良性前列腺增生治疗药物对性功能的影响;北京大学第一医院男科中心(北京;100009)彭;靖综述金杰辛钟成审校;良性前列腺增生(BPH)是老年男性的常见疾病,严;一、良性前列腺增生和性功能障碍;近来,越来越多的学者开始重视LUTS对性功能的影;CologneMale;Survey)中,发现在;(30―80)岁之间,L
中国男科学杂志2006年第20卷第9期59良性前列腺增生治疗药物对性功能的影响北京大学第一医院男科中心(北京100009)彭靖综述金杰辛钟成审校良性前列腺增生(BPH)是老年男性的常见疾病,严重影响了患者的生活质量。BPH的发病率随年龄的增长而增加,从50岁的50%到80岁的90%”1。(P<0.001),而且在每一个年龄段中ED的发生率都与LUTS的严重程度明显相关。控制年龄因素后,重度LUTS的OR值为8.90,而糖尿病、高血压病、类似的,男性的性功能障碍也是一个与年龄相关的疾病。马塞诸塞男性增龄研究(MMAS)结果证实,40。70岁之间男性勃起功能障碍(ED)的发生率为52%,中重度ED的发生率接近35%,与年龄和内科疾病如糖尿病、高血压病、心血管疾病、抑郁症等密切相关“1。但该研究没有认为BPH所导致的下尿路症状(LuTS)是ED的危险因素。过去,大家都认为LUTS与性功能障碍没有关系,性功能障碍是由于老龄化的结果。一、良性前列腺增生和性功能障碍近来,越来越多的学者开始重视LUTS对性功能的影响,逐渐认识到LUTS是性功能障碍的危险因素。越来越多的学者认为,LUTS是性功能障碍的独立的危险因素,不依赖于年龄和相关的内科疾病”’1。一项对2476名年龄在25―70岁之间的西班牙男性的调查发现,通过IIEF得出的ED总体发生率为18.9%,从8.5%年龄范围为(25―39)岁到48%年龄范围为(60―70)岁”1。有趣的是,在去除年龄因素的影响后,LUTS是ED最强的危险因素,高于高血压、心血管疾病、糖尿病等。类似的,在对一项8,000例德国男性的人群样本调查(theCologneMaleSurvey)中,发现在(30―80)岁之间,LUTS伴ED的发生率为72.2%;相比之下,LUTs不伴ED的发生率则少得多,仅为38.7%”1。Frankel等…1调查发现在(50―59)岁的社区男性中射精减少和射精痛的发生率分别为20%和5%,而在泌尿科门诊中因LUTS就诊的相同年龄段男性的射精减少和射精痛分别为41%和17%。多重回归分析明确显示LUTS的严重程度是仅次于年龄的、第二个最重要的导致性功能障碍的危险因素。老年男性的多国调查(MSAM.7)LoJ是目前最大欧洲国家的12,815名年龄在(50―80)岁之间男性,主要调查年龄、LUTS及内科合并症与男性性功能障能评分(IIEF)。研究发现,在轻、中、重度LUTS人群中,ED的发生率分别为43%、65.8%和82.5%万 方数据LuTs的严重程度会影响患者的生活质量对于一个以前能够维持正常性活动的人来说,勃Q.肾上腺素能受体(Q.AR)拮抗剂;但对药物在心脏疾病、高脂血症和吸烟的OR值分别为3.01、1.83、2.17、1.57和1.10。这提示当控制年龄因素后,LUTS是ED最强的危险因子。通过DAN―PSS评估诊断的射精异常(射精量减少、不射精和射精痛)也与LUTS严重程度有明显的相关性。Hoesl等”1通过对德国的8,768位男性的调查也得出类似的结果,随着LUTS症状的加重,ED的发生率随之增加(P<0.0001)。甚至前列腺症状药物治疗(MTOPS)研究也发现性功能与LUTS之间存在明显的关系,性功能的各项指标与BPH进展有关的两个客观参数(最大尿流率和前列腺体积)间存在明显的相关性”…。(QOL),同样的,性功能障碍也会强烈影响生活质量,即使在老年人群也如此。MSAM.7研究发现,在12,815位年龄(50。80)岁之间的男性中,83%的人在最近的4周内有性活动,平均每月的性活动为5.9次,随着年龄的增加和LUTS症状的加重而性活动次数明显减少”1。已经明确性功能是QOL的一个重要因子,性功能障碍与QOL下降有关。Hoesl等”1调查5494例LUTS伴有ED患者的QOL,发现由LUTS导致的ED对QOL有明显的负性影响。MSAM一7研究发现,77.6%的ED人群认为勃起问题影响了QOL,影响的程度与年龄呈负相关,但随LUTS的严重程度而增加。射精障碍对QOL的影响与年龄不相关,但与LUTS的严重程度相关,随LUTS的加重而增加(轻度,51.8%;中度,67.1%和重度,80.1%)。起功能和射精异常将会严重地影响生活质量,明显增加焦虑和抑郁的程度”1。因此,保持性功能是维持生活质量的一个重要因素。LUTS的药物治疗不仅要缓解症状,还要提高患者的生活质量。泌尿科医生对用于治疗BPH的药物的非性方面的副作用非常清楚,尤其是性方面的作用却不甚了解。LUTS患者中性劝能障碍的发生率较高,并且加重性功能障碍将会影响总体的QOL。因此,在用药物治疗LUTS时应考虑到患者的性功能情况,尽可能减少对性功能的影响甚至提高患样本量的老年男性性功能调查,包括美国和其它6个碍之间的关系。该研究采用两个独立的问卷调查:Danish前列腺症状评分(DAN―PSS)和国际勃起功60ChineseJournalofAndrologyV01.20No.92006者的性功能。二、BPH的药物治疗对性功能的影响目前国际上常用的治疗BPH的药物主要有两大类:5Q.还原酶抑制剂和Q-.肾上腺素能受体拮抗剂。随机对照试验证实,不同的药物不仅在控制BPH相关下尿路症状方面的效果不同,而且在性功能方面的作用也不同。(一)5o【.还原酶抑制剂Finasteride是II型5Q.还原酶的抑制剂,可以抑制睾酮向双氢睾酮的转化,是目前治疗BPH最常用的药物之一。一项长期疗效安全性研究(PLESS)…1对3040位中一重度BPH患者进行了长达4年的临床药物观察,结果显示与安慰剂比较,使用finasteride5mgq?d一年以上可以明显改善LUTS,缩小前列腺体积,提高尿流率,降低BPH相关的手术风险和急性尿潴留的风险。然而,finasteride也明显增加了性功能障碍的发生率,如随访1年后勃起障碍、性欲降低、精液减少和射精异常发生率分别为8.1%、6.4%、3.7%和0.8%,而安慰剂组为3.7%、3.4%、0.8%和0.1%。MTOPS研究在对3047名LUTS患者经过近5年的finasteride治疗观察也得出相似的结论,长期使用finasteride,勃起功能障碍、性欲减低和射精异常的发生率明显高于安慰剂组(P<0.05)”“。AUA分析了多个安慰剂对照研究后,认为长期使用finasteride会增加勃起功能障碍(8%)、性欲减低(5%)和射精障碍(4%)的发生率,相比之下,使用安慰剂,三种性功能障碍的发生率分别为4%、3%和1%(见表1)¨^“1。表1药物治疗性相关副作用的AUA分析“”。,。治疗性功能障碍中位百分比(95%CI)!±二:!::!=::!==:::::::::勃起性欲射精Finasteride4(3-5)8(6~11)5(4―7)n一阻滞剂Alfuzosin一3(1-6)1(0―4)Doxazosin0(O~2)4(1-8)3(2~6)Tamsulosin10(6~15)4(1-8)Terazosin1(1―2)5(3~8)3(1~5)联合Alfuzosin/finasteride1(0~2)8(5~11)2(1~4)Doxazosin/finasteride3(2-6)10(7―14)3(1―5)Terazosin/finasteride7(5~10)9(1-13)5(3弼)£!竺!垒21l!=12兰!!=i2:(j=兰2近年来出现一种新的5Q一还原酶抑制剂.Q.还原酶,有效降低血液万 方数据等””进行的一项大规模随机、双盲、安慰剂对照研究,4325例中.重度下尿路症状的BPH患者参加,dutasteride5mg,每天1次,服药2年。结果显示,与安慰剂的效果相比较,前列腺体积下降25.7%,症状指数下降4.5分,最大尿流率上升2.2ml/s,急性尿潴留发生率减少57%,BPH相关手术风险下降48%。dutasteride虽然能够有效的治疗BPH,但长期使用对性功能产生一定的副作用。Roehrbom等””通过对大规模人群的研究发现,长期服用dutastefide可以增加ED(7.3%)、性欲下降(4.2%)和射精异常(2.2%)的发生率,而安慰剂对照组三者的发生率分别为4.O%、2.1%和0.8%。Andriole等””通过一项大规模的研究直接比较了finasteride和dutasteride对性功能的影响,1643例LUTS患者参加,结果显示两组ED、性欲下降和射精异常的发生率相似。长期服用finasteride和dutasteride引起性功能障碍的机制不清楚,可能与DHT水平下降抑制了海绵体内一氧化氮合酶的表达有关。动物实验显示,雄激素能够促进大鼠阴茎海绵体内一氧化氮合酶(NOS)的表达”…。(二)0【1.’肾上腺素能受体拮抗剂在膀胱颈、前列腺、尿道的前列腺部广泛的分布着Ⅱ-一肾上腺素能受体(Qt.AR),与BPH患者LUTS密切相关。Ⅱ-一AR拮抗剂就是阻断AR,降低前列腺和尿道平滑肌的张力,缓解LUTS。近来,研究发现,Q-.AR拮抗剂在前列腺内还有促进前列腺细胞凋亡的作用”…。已经明确,所有目前被推荐用于治疗LUTS的Q1一AR拮抗剂包括alfuzosin、doxazosin、tamsulosin和terazosin,具有相似的临床效果”‘“1。然而,它们有不同的副作用。在血管壁上也存在Q。一AR,因此Q?一AR拮抗剂可以诱导不同程度的外周血管的扩张作用,从而产生头痛、头晕、体位性低血压等症状。这些副作用更多见于一些老的C1-.AR拮抗剂如terazosin和doxazosin。而新近应用于临床的Q1.AR拮抗剂如tamsulosin和alfuzosin作用部位相对专一,心血管副作用较少,因此不需要首剂减量”“。而且不断地有新的缓释和控释剂型出现,更进一步延长药物作用时间,提高治疗效果,降低心血管副作用。这四种a-一AR拮抗剂在性功能方面的作用也不尽相同。AUA分析了多项安慰剂对照研究,结果显示四种Ⅱ-.AR拮抗剂导致性欲下降(1。3)%和’ED(3―5)%的发生率与安慰剂的作用非常相似(分别为3%和4%)”“。不同的就是tamsulosin,tamsulosin引起射精异常的发生率为10%,明显高于其它三种CIt.AR拮dutasteride。研究证实dutasteride能够同时抑制血液和前列腺内的I型和II型5和前列腺内的DHT水平,抑制前列腺增生,是一种安全有效的新型双重5Q.还原酶抑制剂“5’161。Roehrbom中国男科学杂志2006年第20卷第9期61抗剂(0―1)%和安慰剂(1%)(见表1)。1.tamsulosin和射精异常:Tamsulosin导致射精异常的发生率与tamsulosin的服用剂量和服用时间有关“…。一项tamsulosin的3期临床试验结果显示,服用tamsulosin0.4mg/d患者射精异常的发生率为6%,而服用tamsulosin0.8mg/d患者射精异常的发生率为18%,安慰剂组为0%”“。同一项研究进行64.5周后结果显示,服用tamsulosin0.4mg/d3周射精异常的发生率为6%,53周后为10%,而64.5周后达到30%”“。另一项安慰剂对照研究,比较alfuzosin(10mg/d,QD)对射精异常的影响,服用alfuzosin9个月后,射精异常的发生率不到1%,与安慰剂没有明显差异”“。Tamsulosin导致射精异常的机制是什么呢?以往的研究认为是由于tamsulosin作用于膀胱颈的Q】A受体,使得膀胱颈舒张,张力下降,精液逆流入膀胱,从而出现射精量减少或不射精“、“1。但近来Hellstrom等““对48名健康成年男性志愿者进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉研究(ABEJAC)来比较安慰剂、明显的变化。在服用tamsulosin的人中,精液量减时检查射精后尿液中的精子计数,结果3组尿中精子的2.Q,.AR拮抗剂的改善性功能作用:AUA对多Q.还原酶抑制剂,10rag,万 方数据10mg,每天1次,2年后性欲、勃起功能、射精、性问题的相关困扰及总体的性生活满意度都得到明显的改善,而且在LUTS症状严重的患者中改善更大“…。对doxazosin的研究也得到相似的结果。Kirby等”…通过随机、多中心的研究,评价缓释和标准剂型的doxazosin对680例LUTS患者性功能的影响。结果显示,35%在基线时患有ED的患者服用doxazosin后性功能得到明显的改善,不仅包括勃起功能,而且IIEF中其它4项指标都得到改善,改善率为(13~41)%。Q。.AR拮抗剂改善LUTS患者的性功能,可能不是依赖缓解LUTS而间接起作用的。DeRose等””报道了一项sildenafil联合doxazosin治疗ED的研究,结果显示,对单一的sildenafil治疗无效的顽固性ED患者,接受联合治疗60d后,72.2%的患者有效果,IIEF评分由基线的14分增至21分,而单一sildenafil治疗组的IIEF评分维持在基线不变(p=0.0023)。Kaplan等”“对38例海绵体内注射alprostadil(一种人工合(4mg/d),结果58%的患者IIEF评分得到明显改善(>60%)。联合治疗组的勃起功能和性交满意度都l―AR激动剂预已经证实Q1.AR亚型Q1A、QlB和QlD在人的阴Q1.AR的表达““,Q1.AR拮抗剂如doxazosin,可三、结论和展望通过多个研究证实LUTS是性功能障碍的重要危d一还原酶抑制剂可以增加ED、性欲减低和射成的前列腺素E1)无效的ED患者给予doxazosin有明显提高。这两项研究提示,Q。.AR拮抗剂可能是通过一些直接的机制来改善性功能。有些动物模型也证实d,一AR拮抗剂可能有改善ED的益处。Alfuzosin能像sildenafil一样松弛由Q先处理而产生收缩的兔海绵体平滑肌组织”“。在自发性高血压大鼠模型中,Alfuzosin可以增加由阿朴吗啡诱导的勃起的次数和幅度”…。alfuzosin和tamsulosin对射精的作用。研究结果却否定了这种解释。服用tamsulosin后精液量由基线值3.4ml,下降了2.4ml,而alfuzosin和安慰剂组没有少超过20%的对象达90%,35%的对象没有射精。同数量没有明显差别。这提示tamsulosin所致的射精异常不是逆向射精造成的,另有机制在起作用。Ⅱ,A.AR广泛的分布在与射精有关的器官内如附睾、输精管、精囊、前列腺和膀胱颈,这就意味着Q,A―AR在射精期起着一定的作用。Tamsulosin是唯一一种具有Q,A.AR选择性的Q,.AR拮抗剂。动物实验已经证实,tamsulosin能够降低射精期的精囊内压,并且引起输精管的异常收缩,从而引起射精减少”…。还有研究认为,tamsulosin与5HAlA受体和D2样受体有很强的亲和力,能抑制射精期的生物电活动,阻断射精的中枢控制作用,而alfuzosin没有类似的作用”…。个安慰剂对照研究结果的分析,认为Q。一AR拮抗剂在性功能方面的副作用较小,低于5尤其以alfuzosin和doxazosin对性功能影响最小”“。近来有些研究甚至认为alfuzosin和doxazosin能够改善LUTS患者的性功能。一项来自alfuzosin研究小组的结果显示,3076例LUTS患者服用alfuzosin茎海绵体上均有表达,并且在海绵体的血管壁上亦有能降低了阴茎内交感神经的张力,促进海绵体平滑肌舒张,这是正常勃起所必需的”JJ.同时舒张海绵体内的动脉,增加阴茎的血液灌注。这些机制可能与q-.AR拮抗剂改善勃起功能有关,但确切机制仍不清楚。险因素,LUTS患者中性功能障碍的发生率较高。治疗LUTS/BPH的药物都不同程度对性功能产生影响,其中5精异常的发生率。Q。一AR拮抗剂对性功能的影响较小,与安慰剂相近,但tamsulosin能引起明显的射精异常。Doxazosin和alfuzosin在改善LUTS的同时可能能提高性功能。因此在对LUTS患者选择药物治疗时应了解患者的性功能情况,选择合适的药物减少对性功能的负性影响,提高整体的生活质量。每天1次,1年后能明显改善LUTS患者的ED、射精异常(精量减少或不射精)和射精痛的发生率““。在另外一项研究中,799例LUTS患者服用alfuzosin62ChineseJournalofAndrologyV01.20No.92006Q,.AR拮抗剂和5Q.还原酶抑制剂联合治疗是目前最常用,最有效的治疗BPH/LUTS方案,效果优于单一5Ⅱ.还原酶抑制剂或单一Q?.AR拮抗剂,却明显增加了性功能障碍的发生率”“。因此,有学者在寻求新的可能的治疗方案,既能缓解LUTS又能同时降低对性功能的负性影响,甚至改善性功能。近来的研究发现,PDE5抑制剂除了治疗ED外,还能改善LUTS,因此,有学者提出联合PDE5抑制剂和Q?.AR拮抗剂来治疗LUTS合并性功能障碍的患者”…。同时治疗LUTS和性功能障碍,这也许是将来药物治疗的新方向。参考文献1BerrySJ,CoffeyDS,WalshPC,eta1.JUrDZ1984;132(3):474―4792FeldmanHA,GoldsteinI,HatzichristouDG,eta1.JUrof1994;151(1):54―61McVaryK.B,U/nt2006;97(Suppl2):23-28RosenRC.曰.,U/nt2006;97(Suppl2):29=33Martin―MoralesA,Sanchez―CruzJJ,SaenzdeTejadaI,甜口Z.,UrDf2001:166(2):569―5756BraunM,WassmerG,KlotzT'eta1.IntJImpotRes2000;12:305-3117FrankelSJ,DonovanJL,PetersTI,PfnZ.JClinEpidermiol1998;51(8):677―685RosenR,AltweinJ,BoyleP,eta1.EurUrol2003;44(6):637―6499HoeslCE,WbllEM,BurkartM,eta1.EurUrol2005;47(4):511-51710McVaryKT,FoleyJ,BautistaO,eta1.JUrol2003;169(Suppl.):322,A125211McConnellJD,BruskewitzR,WalshP,甜a1.NEnglJMed‘1998:338(9):557?56312McConnellJD,RoehrbornCG,BautistaOM,eta1.NEnglJMed2003;18(11):2387?2398AUAPracticeGuidelinesCommittee.AUAguidelineonmanagementofbenignprostatichyperplasia(2003).Chapter1:Diagnosisandtreatmentrecommendations.J万 方数据Urol2003;170(2Ptl):530―54714GiulianoF.曰_,U/nt2006;97(Suppl2):34-3815AndrioleG,RayP,HumphreyP,eta1.EuropeanUrologySupplements2003;1.2:85―8516AndriolGL,KirbyR.EurUrol2003;44(1):82-8817RoehrbornCG,BoyleP,NickelJC,甜a1.Urology2002;60:434.441ParkKH,KimSW,KimKD,甜口Z.B.,U/nt1999;83(3):327.33319KyprianouN.JUrDf2003;169:1520―152520MadersbacherS,AlivizatosG,NordlingJ,eta1.EurUrol2004;46(5):547-55421LeporH.Urology1998;51:892-90022LeporH.Urology1998;5l(6):901-90623vailKerrebroeck只JardinA,vanCanghP’eta1.EurUrDZ2002;41:54-6124vailMoorselaarJ.EurUrDf2003;(Suppl2):13―2025RosenRC,GiulianoF,CarsonCC.EurUrol2005;47(6):824―83726LoweFC.甜U/nt2005;95(Suppl41:12―1827HellstromW,SmithW,SikkaS.JUrol2005;173(Suppl):237,A874vanMooreselaarRJ,HartungR,EmbertonM,eta1.酣UInt2005;95(4):603―60829ElhilaliM,EmbertonM,MatzkinH,eta1.BJUInt2006;97(3):513―519KirbyRS。O’LearyMP,CarsonC.BjUInt2005;95(4):103-109DeRoseAF,GiglioM,TraversoP’eta1.IntJImpotRes2002;14(1):50-5332KaplanSA,ReisRB,KohnIJ,eta1.Urology1998;52(5):739-74333PaleaS,BarrasM.B-,U/nt2003;91(9):873-877MayouxE,RamirezJF,PouyetT,eta1.EurUrol2004;45(1):110一116KaplanSA,DeRoseAF,KirbyRS,eta1.BJUInt2006;97(3):559―566CarsonCC.&,U/nt2006;97(Suppl2):39―43(2006―08―08收稿)343536包含各类专业文献、专业论文、应用写作文书、中学教育、外语学习资料、各类资格考试、57良性前列腺增生治疗药物对性功能的影响等内容。
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