介入影像学2011年度进展报告之肿瘤介入进展篇
来源：中国继续医学教育
作者：翟 仁友 等
肿瘤的介入治疗包括血管内介入和非血管介入，前者主要指经动脉灌注化疗和栓塞术，后者主要指经皮直接穿刺肿瘤行消融术。载药微球和放射性微球的问世和应用，提高了传统经动脉化疗栓塞（TACE）的治疗效果；而与无水乙醇化学消融相比，包括射频、微波、激光、冷冻和高能聚焦超声（HIFU）在内的温热消融（thermal ablation）在肝脏、肺、肾、前列腺和骨肿瘤的局部治疗方面得到了广泛应用，成为肿瘤治疗的有力武器之一；新的肿瘤局部消融手段如不可逆电穿孔技术（IRE）和磁共振引导下高能聚焦超声术（MRgFUS）也取得了长足进步。现将近年来肿瘤介入治疗技术的主要进展综述如下。 1&& 载药微球 TACE是治疗富血供肿瘤尤其是中晚期肝癌的主要手段之一，其疗效已经得到公认。经典的TACE治疗采用的栓塞剂是超液态碘油（Lipiodol）与各种化疗药物的混合乳剂，碘油携带化疗药物进入肿瘤内部发挥局部杀伤作用，但此混合乳剂是不稳定的，化疗药物在数小时至数天内就会释放进入全身血液循环，难以真正发挥稳定缓释的目的。TACE常用的其他栓塞剂还包括明胶海绵颗粒、PVA微粒、三丙烯明胶微粒（Embosphere Microspheres）等，但这些微粒均不能负载化疗药物，只能起到机械栓塞肿瘤供血动脉的作用。如果能够将化疗药物和微球结合起来，通过选择性动脉插管，将其输送到肿瘤局部，将会发挥高浓度局部化疗和肿瘤供血动脉机械栓塞的二重作用，理论上疗效会得到提高，这就是载药微球的研究初衷。 载药微球又称药物洗脱微球（drug-eluting bead，DEB），已经进行研究的微球基质和负载药物种类很多，但真正形成产品并成功用于临床的很少，近几年研究和应用比较深入的是2004年底在欧洲上市的DC bead（国内商品名&达仙球&）。 1.1 国际研究进展 DC bead是由聚乙烯醇水凝胶和二丙烯酰胺二甲基丙烷磺酸钠盐（AMPS）组成的球状多聚体，其磺酸基团可通过电荷吸附作用将钠离子与溶液中带正电荷的离子进行交换，这样将DC bead浸入带正电荷的化疗药物（如阿霉素）溶液中，就会吸附结合上该化疗药物。适合负载的药物包括蒽环类抗肿瘤盐酸盐药物（如阿霉素、表阿霉素和柔红霉素）和喜树碱类衍生物（如伊立替康和拓扑替康）。药物负载效率极高（大于99%），每毫升微球可携带37.5mg的阿霉素和50mg伊立替康，常用量的微球能够携带足够治疗剂量的化疗药物。 体外实验、药代动力学和动脉模型研究均证实了DC bead能够足量携带和缓慢释放化疗药物，肿瘤组织内药物浓度能够达到并保持致死剂量数天至数周，而全身血液循环内的药物浓度很低，这样肿瘤坏死率高而全身化疗副作用轻微。 目前已经完成或正在进行多项使用负载阿霉素的DC bead（DEBDOX）治疗不可切除原发性肝癌的临床试验，以评价其安全性和有效性，其中包括一项比较DEB-TACE与常规TACE（c-TACE）的前瞻性随机对照研究，即PRECIS1ONV研究。该研究表明使用DEBDOX栓塞组患者的肝脏毒性和全身副反应均低于c-TACE组，而在6个月时肿瘤的客观反应率（OR）DEBDOX组略高于c-TACE组（52% vs 44%）。其他关于DEBDOX在等待肝移植的患者中应用、DEBDOX联合射频消融、DEBDOX联合索拉非尼治疗的临床研究正在进行中。对于神经内分泌癌肝转移和肝内胆管细胞癌，DEBDOX栓塞也初步显示了较好的疗效。 与原发性肝癌不同，对结直肠癌肝转移，TACE最初并非标准治疗方法之一。一项对463例全身化疗无效的结直肠癌肝转移患者的研究表明，每4周一次的TACE治疗可使患者1年生存率达62%，2年生存率达28%，效果显著。由此重新激发了TACE治疗结直肠癌肝转移的研究兴趣。与标准的FOLFIRI全身化疗方案相比，采用负载伊立替康的DC bead（DEBIRI）行TACE治疗结直肠癌肝转移的疗效更好，而全身副作用低，短期内的栓塞后综合征是主要的不良反应。 目前DC bead负载化疗药物需要由介入医师在术前数小时内人工完成，药物洗脱微球的进一步研究热点是预装化疗药物的微球和可负载多种化疗药物的微球，目前已经研制出预装药物微球DEBDOX（Precision Bead）and DEBIRI（Paragon Bead），但尚未进入市场。临床研究方面，下一步的研究内容主要是DEB栓塞与其他治疗手段如全身化疗、局部消融治疗、分子靶向药物治疗的联合应用以及肝脏以外其他肿瘤的治疗。 1.2 国内研究及应用现状 目前DC bead尚未批准进入中国市场，但对载药微球的研究一直是国内制药和介入放射领域的热点之一，已经研制的种类很多，包括5-氟尿嘧啶聚乳酸微球、阿霉素海藻酸钠微球、载平阳霉素的离子交换型微球、顺铂微球以及含有中药成分的复方莪术油微球等等，在动物实验中初步显示了一定的疗效，但均处于临床前研究阶段，距离真正临床应用还有很大差距。 2&& 放疗栓塞 2.1 概述 放疗栓塞为一种近距离放疗，经动脉内注入90Y微球，主要用于治疗肝癌和肝转移癌。最近发表在Journal of Hepatology上的一篇综述对放疗栓塞的基本原理、安全性、治疗作用和在肝癌治疗中的地位做了系统阐述。 放疗栓塞的主要适应证包括：（1）因肿瘤巨大或多发而不适于行TACE者；（2）肿瘤侵犯叶段分支者；（3）治疗后可降低肿瘤分期，有可能获得手术切除、消融或肝移植机会者；（4）TACE或索拉非尼治疗后疾病进展者。 与TACE不同，放疗栓塞的主要作用是近距离放射治疗，而非肿瘤供血动脉栓塞导致的肿瘤缺血坏死。目前市场上有两种商品化放射性微球：树脂微球SIR-Spheres和玻璃微球TheraSphere。90Y发射纯粹的&射线，半衰期短，2.67天，穿透距离短，平均2.5mm，最大11mm。 2.2 剂量测量与放射生物学 在放疗栓塞治疗前1～2周行锝标聚合白蛋白（99mTc-MAA）实验，以确定有无肝肺分流和估计治疗靶区的放射剂量。 2.3 耐受性与安全性 放疗栓塞后的副作用轻微，一般不会出现像TACE一样的栓塞后综合征，副反应主要包括乏力（54%～61%）、腹痛（23%～56%）、恶心呕吐（20%～32%）和低热（3%～12%），仅持续数小时。轻中度淋巴细胞减少常见，但并不增加感染机会。放疗栓塞对伴有门静脉阻塞或存在叶段胆道梗阻但胆红素正常的患者也是安全的。由于非靶器官放射导致的副作用包括胆囊炎、胃肠道溃疡、肺炎和肝脏毒性。 2.4 治疗结果与潜在作用 目前支持使用放疗栓塞治疗肝癌的所有证据均为回顾性研究或非对照的前瞻性研究（Ⅱ-2或Ⅱ-3类证据），并无关于放疗栓塞与其他治疗手段的随机对照实验研究。但是根据近期发表的3个大宗病例研究（近700例）仍能得到阳性结论。在2008年索拉非尼问世以前，放疗栓塞主要用于TACE治疗无效或复发或因门静脉瘤栓及肿瘤体积过大而不适合行TACE治疗者，与经验治疗或不治疗相比，放疗栓塞显著延长了患者的生存期（16 vs 8months；P＜0.05）。 根据巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC），对进展期肝癌，主要的治疗手段是口服索拉非尼，与之比较，放疗栓塞治疗达到的中位总体生存期为6～10个月，与索拉非尼治疗结果（6.5～10.7个月）非常近似。门静脉栓塞并非放疗栓塞的禁忌证，但门静脉主干癌栓患者的预后很差，中位总体生存期为3～6个月，反之，门静脉分支癌栓者治疗后的中位总体生存期可达10～14个月。对进展期肝癌，放疗栓塞的治疗效果与患者的肝功能密切相关，Child=PughB级且伴有门静脉瘤栓者的中位生存期为2～5个月。对存在肝外转移病灶者，放疗栓塞效果差，不会延长患者生存期。 对于早中期肝癌，多项研究均表明放疗栓塞的效果与TACE近似。对中期患者，放疗栓塞主要用于不适合进行TACE治疗者，对早期患者，放疗栓塞主要用于肝移植等待期间的治疗或不能手术或消融病变的姑息治疗。放疗栓塞后，大多数治疗病灶会缩小，而残余肝脏体积会增大，因此有可能使原来不能切除的病变变为可根治切除，此作用比TACE要明显。 2.5 治疗地位与展望 放疗栓塞在肝癌治疗中的地位介于TACE与索拉非尼之间。对于由于部位特殊如位于膈顶、靠近边缘或邻近大血管和胆管而不宜进行经皮消融治疗的肝癌病灶，放疗栓塞可替代TACE。对于适合行TACE治疗的患者，放疗栓塞无显著生存期优势。目前，多项关于放疗栓塞的随机对照研究正在进行中，例如索拉非尼联合放疗栓塞用于等待肝移植的肝癌患者治疗研究（NCT）、放疗栓塞与射频消融或TACE用于不可切除肝癌治疗的比较研究（NCT）以及在欧洲进行的比较TACE和放疗栓塞治疗后生活质量的SIRTACE（NCT）研究等。 由于放疗栓塞耐受性良好，因此也适用于替代索拉非尼或与其联合应用。目前，两项RCT研究正在进行中：亚太SIRveNIB临床试验（NCT）旨在比较放疗栓塞与索拉非尼对无肝外转移病灶患者的治疗作用，而欧洲SORAMIC试验（NCT）则比较了二者联合应用与索拉非尼单用对不能行TACE患者的治疗作用。 对神经内分泌肿瘤肝转移、结肠癌肝转移，放疗栓塞也能收到良好效果（图1）。
图1&& A、B为T1 3D增强GRE序列和HASTE序列，显示肝右叶一多血供占位性病变，中心有坏死，为神经内分泌肿瘤肝转移；C、D放疗栓塞后3个月复查显示肿瘤明显缩小、血供减少。 2.6 国内应用情况 国内关于放射性微球栓塞治疗肝癌的研究不多，仅有十余篇使用90钇玻璃微球和32P玻璃微球栓塞治疗肝癌的小量临床病例报道，且多为5～10年前的研究，这可能与放射性微球制备和使用比较困难和复杂有关。 3&& 肿瘤消融 肿瘤消融包括化学消融和物理消融。化学消融是指经穿刺针直接向肿瘤内注射无水乙醇或乙酸，从而使肿瘤坏死的技术，操作简单、价廉、疗效肯定，但消融体积较小，主要用于小肝癌的治疗和部分因部位特殊行物理消融困难病例的补充治疗。以射频和微波消融为主体的温热消融在多种肿瘤的治疗方面取得了满意的疗效，成为肿瘤消融技术的主流，而激光消融、冷冻消融和HIFU治疗也得到了日益广泛的应用，新的消融技术如不可逆电打孔技术克服了常规温热消融技术的缺点，具有广阔的潜在应用前景。 3.1 射频消融 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是目前研究最为深入、应用最广泛的肿瘤消融治疗方法，有多种治疗模式和电极类型。根据是否外接电极板可将RF电极分为单电极（monopolar electrodes）和双电极（bipolar electrodes）两种类型，前者又包括直的杆状电极和带有子针的伞状或锚状电极，双电极主要指Olympus公司生产的CelonRF电极，是近5年研发出来的新产品。双电极的主要优点是穿刺简单、无需负极板以及可以多针组合消融，从而可以一次性消融直径达7cm的大肿瘤。射频消融对肝脏、肺、肾、肾上腺、骨转移癌等实体肿瘤均取得了很好的治疗效果，对早期肝癌和Ⅰ期非小细胞肺癌可与外科手术切除相媲美，也是中晚期肿瘤姑息治疗的重要手段（图2）。
图2 &肝癌射频消融后的典型表现a：消融前CT扫描动脉期显示肝脏VII段一直径约2cm的明显强化病灶；b：消融后20分钟CT扫描动脉期显示消融灶内小气泡（箭）和消融区域周边均匀强化（箭头）；c：术后1个月时随访显示消融区域内无强化，小气泡和周边环形强化消失。 3.2 微波消融 微波消融主要在中国和日本应用，在欧美应用较少。与射频消融比较，具有消融速度快、效率高、范围大等优点，但也存在消融范围不稳定的缺点。我国市场上应用的微波消融治疗仪很多，在基础研究和临床应用方面均处于世界领先水平。 3.3 冷冻消融 冷冻消融（cryoablation）是利用Joule-Thomson效应，向插入肿瘤内的冷冻探针内先后充入氩气和氦气，从而形成冻融循环，使肿瘤组织产生冻融和凋亡。在前列腺癌、肝癌、肺癌的治疗中得到了广泛应用（图3）。我国在冷冻消融治疗肿瘤的种类和数量方面处于国际先进水平。
图3& a：冷冻探针头端和周围冰球形成示意图；b：使用多根冷冻治疗针治疗肝右叶肿瘤，显示冰球范围。 3.4 高能聚焦超声（HIFU） 高能聚焦超声治疗肿瘤的技术比较成熟，我国研制了具有自主知识产权的HIFU治疗系统，称为&海扶刀&，在肝脏、胰腺和骨肿瘤的治疗方面取得了一定成绩。为更好地解决肿瘤定位和治疗过程监测的问题，以色列Insightec公司与美国GE公司合作开发了磁共振引导下聚焦超声（MRgFUS）肿瘤治疗系统hsightecExablate2000，已被美国FDA批准用于子宫肌瘤的消融治疗，在肝脏、乳腺、脑肿瘤和骨转移癌的治疗方面也得到了初步应用。目前该系统正在中国进行临床验证。 3.5 不可逆电穿孔技术（IRE） 对悬液或组织中的细胞施加一定剂量的脉冲电场，细胞脂质双分子层膜出现短暂渗透性增加，这种生物电磁学现象称为电穿孔（electroporation）。如果外加脉冲电场撤消后细胞膜不能恢复到正常生理状态，即称为不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE，又称不可逆电击穿），不可逆的细胞膜损伤会导致细胞凋亡，这是IRE治疗肿瘤的主要机理。 与射频消融等不同，IRE治疗肿瘤不会产生热量，因此更加适用于大血管周围肿瘤的消融治疗，而且对于含胶原较多的组织和神经，IRE不易产生损伤，因此更适合传统温热消融危险病灶的治疗。IRE治疗时间短，仅需数秒，但由于KV级的高电压脉冲会诱发肌肉收缩和心律失常，因此需要全身麻醉和肌肉松弛。目前IRE治疗肿瘤处于临床前研究阶段，但在动物实验中已经取得了良好的效果。 3.6 国内应用情况 在肿瘤消融的基础研究和临床应用方面，国内情况与国际先进水平差距不大，某些方面甚至还处于国际领先水平，如微波消融和冷冻消融的临床应用方面、HIFU和微波治疗设备的自主研发方面以及IRE的基础研究方面均取得了令人瞩目的成绩。不足之处是国内各地区肿瘤消融治疗的水平不一，缺乏规范化，存在盲目扩大适应证的倾向；另外，尚缺乏与其他治疗方法比较的多中心前瞻性对照研究。 4&& 肿瘤介入治疗后影像学评价 由于TACE或肿瘤消融后并不会迅速引起肿瘤体积的缩小，甚至短期内肿瘤体积还会增加，因此传统的RECIST标准并不完全适用于肿瘤介入治疗后评价，主要显示形态学改变的影像学检查如普通超声、CT和磁共振不能迅速准确地显示肿瘤的治疗效果。能够显示肿瘤内部血流、组织灌注和代谢变化的功能成像和分子成像方法日益用于肿瘤介入治疗后疗效评估，初步显示了良好的效果。国内外学者对此做了许多卓有成效的工作。 射频、微波、激光和HIFU都是通过高温使肿瘤产生凝固性坏死，因此其治疗后影像学表现类似。一般认为对肿瘤成功进行热消融后，肿瘤凝固性坏死区域在对比增强超声、增强CT或磁共振上均不强化，在PET上表现为低代谢区域；早期消融区域周围可出现一圈明显强化的&晕环&，代表反应性充血和炎性组织，但此&晕环&应是大小均匀的，如果在肿瘤消融范围内仍存在或重新出现结节状强化，一般提示肿瘤残存或复发。由于并发症的出现，可能会使消融术后的影像表现复杂多样，正确认识不同的影像表现有助于及时处理并发症、及时治疗肿瘤残存和复发，从而提高肿瘤消融的治疗效果。 Kim Y等对其10年间超过4000例的肝脏肿瘤射频消融后的影像学表现进行了总结，发现：常见的影像表现为消融区在CT上为圆形或椭圆形低密度区，其中可有代表针道的高密度区和组织间液汽化出现的小气泡，增强扫描消融区不强化，周围充血&晕环&常在1个月内消失；MRI上，消融区早期在T1上呈高低混杂信号、T2上为均匀低信号，随时间延长，T1信号逐渐升高且变得均匀、T2仍为均匀低信号，增强扫描无强化。 与射频消融等热消融不同，冷冻消融不会使肿瘤产生凝固性坏死，因此其消融后的影像学表现也有所不同。ShynPB等发现，对肝脏肿瘤成功进行冷冻消融后24小时，51%的肿瘤在磁共振增强扫描上仍会出现强化，此后随着时间延长，肿瘤强化的数量和程度逐渐下降。此现象值得重视，不要误认为肿瘤残留（图4）。
图4& a：GIST肝转移，T1增强显示肝右叶肿瘤明显强化；b：冷冻消融术中CT平扫显示冰球完全覆盖肿瘤；c：术后24小时T1平扫见肿瘤和邻近消融区域均为低信号；d：后24小时T1增强（静脉期）显示肿瘤强化；完全位于低强化对冷冻消融区内；e：延迟5分钟T1扫描显示肿瘤和周围消融区均逐渐强化；f：冷冻消融9个月后CT扫描见消融区明显缩小，未见肿瘤残留和复发。 5&& 肿瘤介入治疗展望 肿瘤介入是介入放射学中非常重要和活跃的领域之一，近年来，随着肿瘤发病率的不断上升和微创治疗理念的深入人心，肿瘤介入治疗的理论、技术方法和临床研究也不断深入，取得了长足的进步。基础研究方面，新材料、新技术和新设备如药物洗脱微球、放疗微球、不可逆电打孔（IRE）技术、新型射频和微波消融设备等不断涌现，进一步提升了肿瘤局部治疗的安全性和有效性；临床研究方面，一方面是重视采用循证医学的方法开展一些大规模、多中心的RCT研究，从而验证不同肿瘤治疗方法的效果，另一方面是深入开展了以微创治疗为中心的肿瘤综合治疗，如不同消融技术的联合、肿瘤消融与TACE的联合、TACE与放化疗的联合、肿瘤消融与放化疗的联合、介入治疗与分子靶向治疗药物间的联合等等；再有，在肿瘤介入治疗的引导手段和影像随访方面，也出现了多种影像检查手段联合应用的趋势，提高了介入治疗的安全性和准确性。我国学者应跟踪国际发展前沿，充分发挥我国病例资源丰富的优势，积极参加国际协作，运用循证医学的方法，开展一些大规模多中心的RCT研究；同时，积极开展基础研究和转化医学研究，研发具有自主知识产权的介入治疗药物、器材和设备。
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nginx/1.4.1碘油-化疗药栓塞剂的颗粒直径和稳定性对TACE疗效影响的实验研究--《中国医学影像技术》2004年04期
碘油-化疗药栓塞剂的颗粒直径和稳定性对TACE疗效影响的实验研究
【摘要】：目的　以兔VX2肝脏移植瘤模型为对象 ,探讨不同颗粒直径和稳定性的碘油
化疗药栓塞剂对TACE疗效的影响。方法　 3 6只VX2肝脏移植瘤大白兔随机平均分成 6组。肝脏肿瘤移植术后 3周行MSCT检查测定肿瘤体积 (V1) ,后即行腹部切开术 ,将导管插入肝动脉 ,按以下治疗方案进行介入治疗 :(A ,B组 )A溶液 +三氧化二砷 +超液化碘油。 (C ,D组 )B溶液 +三氧化二砷 +超液化碘油。 (E ,F组 )C溶液 +三氧化二砷 +超液化碘油。其中A ,C ,E组采用手摇动 10次混匀 ,B ,D ,F组采用超声乳化方法混匀。TACE 3周后再行MSCT检查测定肿瘤体积 (V 2 )。结果　分别比较经TACE治疗三周后的肝脏肿瘤体积 (V2 ) ,即A与B ,C与D ,E与F ,各自组间比较均有统计学差异 (P 0 .0 5 )。结论　当溶解化疗药的溶剂比重与超液化碘油相同时 ,碘油
化疗药栓塞剂稳定性最好。超液化碘油
化疗药栓塞剂的直径与稳定性对TACE的疗效有影响作用。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R735.7【正文快照】：
经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization ,TACE)目前已广泛应用于中晚期肝癌的治疗,成为目前不能手术切除肝癌的首选治疗方法[1] 。本实验采用兔VX2移植瘤肝癌模型[2 ] ,对碘油化疗栓塞剂进行不同方法预处理[3 ] ,旨在探讨不同预处理方法对肿瘤治疗
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