药物临床试验中的统计学应用
药物临床试验中的统计学应用
摘要 药物临床试验与在实验室开展的动物研究不同,研究者不能完全支配病人的行为,很多无法控制的因素影响对试验药物作用的评价。在临床试验中
通常是根据研究的目的,通过观察足够数量的受试者来研究药物对疾病的作用,因此,临床试验,设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排,控制试验误差和提高试验质量以及对试验数据进行科学的分析,保证试验结果的真实性和科学性。
药物临床试验是以病人为研究对象,揭示试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律。在采用药物治疗疾病的同时,也常常给患者带来意外的副作用,所谓的是药三分毒。
年代,镇静药物反应停被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐,但这一药品对胎儿四肢的生长带来严重损害,致使上万名胎儿出现先天性畸形,这一惨案震惊世界。药物使用过程中,发生大量的不良反应使人们认识到在新药上市前,必须经过科学和规范的临床试验,
以充分证明其安全性和有效性,
这对保障人民生命健康是至关重要的。统计学是一门关于收集、分析、解释和表达数据的科学。他贯穿在整个临床试验过程中,包括如何进行试验设计,如何进行数据管理和质量控制.
如何对数据进行加工处理三大方面的内容,因此,统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。
美国食品药品监督管理局要求在新药的研发试验中,必须有统计学家来指导研究的设计、数据的分析、报告的呈递等[1]
。我国食品药品监督管理局SFDA 也明确提出了《 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》[2。3]
。本文将着重介绍统计学在药物临床试验中应用的几个重要问题。
2、统计学在临床试验中的应用
2.1 临床试验的统计设计
在一项临床试验起动时
统计学家必须同主要研究者、临床研究负责人等一起协商讨论,内容包括临床试验的方案及临床观测表CRF的制定,确定样本大小及随机分组方法,如何控制试验中的偏倚,确定主要指标和次要指标，是否采用复合指标、全局评价指标和替代指标,测量指标是否转换为分类指标等。因此要注意如下几个主要问题。
2.1.1随机化分组
随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中,而不受研究者和受试者主观意愿的影响,可以使各处理组的各种影响因素分布趋于相同或相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机,有助于避免在受试者的选择和分组时可能导致的偏倚。试验用药物应根据试验统计学专业人员产生的随机分配表进行编码,以达到随机化的要求,受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组,不得随意变动,否则会破坏随机化效果。
2.1.2& 对照组的设立
对照是在确定试验药物组的同时,设立对照药物组。一种药物的优劣只有通过对比分析才能判断,只有正确的设立了对照,才能平衡非试验因素对试验结果的影响,从而把试验药物的效应充分显露出来,设立对照时应使对照组与试验组的非试验因素尽量保持一致。新药临床试验中常用的对照方法有阳性对照或安慰剂对照。阳性对照是采用现有公认的并且已知有较好疗效的同类药物作对照,安慰剂对照是对照组采用一种无药理作用的物质,不含试验药物的有效成分,但其外观、大小、颜色、剂型、形状与口味等与试验药完全一致,不能为受试对象识别,称之为安慰剂。使用安慰剂不仅有助于防止研究者和受试对象由于心理因素产生的偏倚,而且可以消除疾病自然进程的影响,分析试验药物所引起的真正作用,但使用时一定要慎重,安慰剂对照一定要符合医学伦理,要以不损害病人健康为前提。
2.1.3& 样本量的确定
样本量是指临床试验中观察受试对象的数量。临床试验中的误差客观存在,只有多次测定试验对象的某项指标,才能通过观测值的差异计算出误差大小。由于生物个体的变异及抽样误差的存在,试验样本量太少,我们很难发现试验药物的作用,但是,并非要样本量越大越好。统计学中估计样本量的标准应该根据研究目的,在保证研究样本具有一定代表性与可靠性的条件下所应达到的足够例数。要求足够的例数是保证试验的统计检验有足够的发现药物间差异和关联的能力。每个临床试验的样本量应符合统计学要求和国家SFDA的要求[4]，样本量的估计根据不同的试验设计和方法来决定。样本量的确定要考虑试验设计的类型、主要指标的性质、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出,同时需要提供这些估计值的来源依据。
2.1.4& 盲法的选择
盲法是指临床研究过程中指标的观测、数据的收集和结论的判断,应在不知道研究对象的分组前提下进行。盲法是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚的措施之一。这些偏倚可能来自于多个方面,如由于对治疗的了解而对受试者的分组进行选择、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落病例的处理以及在结果分析中剔除的数据等。根据设盲程度的不同,盲法分为双盲、单盲和非盲。如条件许可,应尽可能采用双盲试验,尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行,则应优先考虑单盲试验。无论是采用单盲或非盲的临床试验,均应制订相应的控制试验偏倚的措施,使已知的偏倚来源达到最小。盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。
2.1.5& 多中心试验
多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责,多个单位的研究者合作,按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验可以在较短的时间内入选所需的病例数,且入选的病例范围广,临床试验的结果更具代表性,但影响因素亦更趋复杂。多中心试验必须在统一的组织领导下,遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。多中心试验要求各中心的研究人员采用相同的试验方法,试验前对人员统一培训,
试验过程要有监控措施,良好的组织、协调和培训是临床试验成功的一个重要方面。当主要指标可能受主观影响时,需进行统一培训和一致性检验,当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时,应采取相应的措施,如统一由一个中心实验室进行检验等。
2.2& 临床试验的数据管理与质量控制
从临床试验数据的收集到数据库的完成,均应符合《 药物临床试验质量管理规范》(GCP
)的规定。应根据受试者的原始观察记录,保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。根据病例报告表和统计分析计划书的要求制订数据管理计划。每一份病例报告表数据应采用双份独立输入,并进行人工或计算机逻辑检查,所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。各种疑问及解答的交换应当使用疑问表,疑问表应保存备查。对数据要进行盲态审核,盲态审核中确定每个病例所属分析集、缺失值的处理及离群值的判断等。以上任何决定都需用文件形式记录下来,盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。经盲态审核认为所建立的数据库正确无误后,对数据库进行锁定,数据库锁定后需妥善保存备查。
2.3 临床试验的数据统计分析
锁定的数据库交由有临床试验经验的统计专业人员进行分析,对数据进行统计分析应考虑如下几方面的内容。
2.3.1 划分分析人群并确定数据统计分析集
用于统计的分析数据集需在试验方案的统计部分中明确定义,并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。通常有三种不同人群和数据分析集。
2.3.1.1 意向治疗( Intent-to-treat,ITT ) 人群和全分析数据集(FAS
意向治疗ITT人群是指所有经过随机分组,并至少接受过1
次药物治疗的患者。根据意向性分析的基本原则,收集到的数据集称为全分析集(FAS),全分析集中,若疗效相关部分的缺失数据,将采用之前最后一次观测数据结转
(Lastobservationcarriedforward，LOCF)的方法进行补充。全分析集用于主要和次要疗效指标的分析。
2.3.1.2 符合方案(Per-Protoco, lPP ) 人群和符合方案数据集(PPS)
符合方案PP人群是指试验过程中按方案规定完成药物治疗、无重要方案偏离,完成所有评价内容的病例。PP人群包括以下几个标准:
①符合试验方案规定的入选/排除标准;②完成全部计划访视;③试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗;④依从性良好。
在对药物有效性进行评价时,宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时,可以增强试验结果的可信性,当不一致时,应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大,则会影响试验的有效性分析。在很多的临床试验中,全分析集方法是保守的,但更接近药物上市后的疗效。
2.3.1.3& 安全性(Safety ) 人群和安全集(SS )
所有经随机化分组,有一次研究药物并进行了至少一次安全性评估的患者,构成的安全性人群。由安全性人群所得的数据称为安全集。安全集用于评价药物安全性。
2.3.2& 制定统计分析计划书
统计分析计划书由参与临床试验的统计学专业人员起草,并与主要研究者商定,其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主要指标、次要指标、数据变换、缺失值及离群值的处理、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等,按预期的统计分析结果列出统计分析表备用。
统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后,在临床试验进行过程中,可以修改、补充和完善。
2.3.3& 统计分析方法
临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件应是国内外公认的,统计分析应建立在正确、完整的数据基础上,采用的统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择,一般可概括为以下几个方面。
2.3.3.1统计描述
一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料,
包括对主要指标和次要指标的统计描述。在大多数的试验中,对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析。
2.3.3.2 参数估计和假设检验
参数估计和假设检验用于对主要指标及次要指标进行评价和估计。试验方案中,应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间,并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧。
2.3.3.3 协变量分析和中心效应
评价药物有效性的主要指标除药物作用以外,常常还有其他因素的影响,如受试者的基线情况,在统计学中可作为协变量处理。在试验前应认真识别可能对主要指标有重要影响的协变量,排除由于协变量不均衡所产生的影响。在多中心临床试验中,同时还要考虑到不同治疗中心受试者之间的差异,即中心效应是否存在。
2.3.3.4 安全性评价
安全性评价是临床试验中一个非常重要的方面。在临床试验的早期(第I期, 第II 期)
,这一评价主要是探索性的,且只能发现常见的不良反应;在后期(第III期, 第IV期)
,通过较大的样本进一步了解药物的安全性。药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。
2.3.4& 统计分析报告
临床试验完成后,经统计学专业人员对数据进行分析,写出统计分析报告。统计分析报告是提供给主要研究者作为撰写临床试验总结报告的重要素材。统计学专业人员根据确认的统计分析计划书完成统计分析工作,在统计分析报告中首先简单描述临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、统计分析集的规定等;其次对统计分析报告中涉及的统计模型,应准确而完整地予以描述,如选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。对药物有效性评价应给出每个观察时间点的统计描述结果,列出检验统计量、P值。例如,两个样本的t检验的结果中应包括每个样本的数量、均值和标准差、中位数,最小和最大值、两样本比较的t值和P值;用方差分析进行主要指标有效性分析时,应考虑治疗、中心和分析指标基线值的影响,进行协方差分析。药物的安全性评价主要以统计描述为主,包括用药情况
如用药持续时间、剂量、药物浓度;不良事件发生率及不良事件的具体描述，如不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验药物的关系;实验室检验结果在试验前后的变化情况;发生的异常改变及其与试验用药物的关系及随访结果。
3 统计学应用在临床试验中常遇到的问题
对临床试验数据进行统计分析是一项科学又很严肃的工作,在实际过程中常常会遇到许多问题,如在设计阶段常出现的问题有未严格执行随机化分组,盲法被破坏,病人入组排除标准未严格执行;在数据管理和质量控制阶段常出现的问题有对数据集划分不当,重要数据缺失,数据前后不一致,各中心数据测量标准不同;在数据统计分析阶段常出现的问题有对数据未进行标准化,对数据分布未进行描述,统计描述过于简单,当基线不均和中心差别较大时未进行分析,统计分析方法选择不当等问题。参与临床试验的专业统计人员要以高度的热忱、认真负责的态度对数据进行详细的分析,确保统计结果的合理性和科学性。
GuidelinefortheFormatandContentofTheClinicalandStatisticalSectionsofanApplication[EB].1988.
[2] SFDA. 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则[EB].2005.
[3] ICHE9 statisticalprinciplesforclinicaltrials[EB].1998
[4]方积乾 卫生统计学 第5版北京:人民卫生出版社, 2003.
[5]童新元,张高魁,姚晨 定性指标的SAS统计分析报表. [J].中国卫生统计& 2003,
20,( 1 ): 50
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审评中心对化药新药申报的常见临床试验相关共性问题的批复(全)
1：化药3 1类复方胶囊药物的PK设计问题：①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：化药<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #.1类复方胶囊药物的PK设计问题：①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？如果做如何设计？需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？对照药能用本公司相同配方的单药吗？③对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？
答：鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。
首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。
否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：Ⅰ期临床的起始剂量: 正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
答：作为创新药物，有时需要反复探索临床合理的剂量；特别是特殊剂型和口服一些制剂，还需考虑处方工艺对制剂的影响。建议参照前期研究结果申报系列规格，便于临床探索和上市后临床使用；最终依据临床研究结果确定合理规格。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：基础用药: 某治疗药物的Ⅲ期国际多中心临床试验中，需在试验期间对试验组和对照组同时使用某一基础药物（如钙剂），为保证各个中心的一致性，拟计划使用国外同一家公司生产基础药物，但该产品没有在中国注册上市，是否可行？
如果按照法规不能采用上述未在中国注册的制剂，在这项试验中可能各个国家就需要采用自己本土注册上市的基础药物（如钙剂），中心在对这项临床试验报告进行审核时是否会对不同国家采用不同的基础药物有疑问（不同的钙剂来源是否影响试验结果）？
答：作为对照药，应选择在当地获得批准上市，并有充分安全有效性数据的药品，这样才能起到对照药的作用。本试验中可以采用各个国家本土上市的基础药物；作为基础治疗其活性成分含量应相同（如以钙计算的量最好基本一致），这样在整合多国家完成的临床试验数据时，可尽量减少由于基础药物（如钙剂量）的差异而影响试验组和对照组的疗效比较。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：减少病例数:某获得临床批件的3.1类药物，在日本和欧盟均是以&孤儿药&获得上市的。像这类治疗罕见病的新药，在国内进行临床试验是否可以减少病例数？
答：按照现行《药品注册管理办法》中附件2的要求，应该在申报临床阶段提出减免临床试验或病例数的申请。如果该品的适应症有可靠的流行病学资料证实为临床发病率很低的疾病，且该药上市确能符合尚未满足的临床需求，对于该品病例数要求可以有特殊的考虑。此类药物须具体问题具体分析。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：仿制何种规格: 某个国内外早期上市的精神类药物，有多个适应症且临床初始（如诱导期）需要逐渐递增用药（滴定给药），国内外批准的规格有所不同。是否可申请国外未上市的小规格？国外主流规格在国内未销售，也不符合国内初始使用剂量，能否申请？需要做哪些临床研究？
答：根据&SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求&，不批准低于成人单次用药的剂量；但前提是依据上市产品说明书的合理的用法用量。如果上市早的仿制品和原研上市说明书中适应症及用法用量有差异，还需事先甄别后确定合理的规格。
某些适应症必须在诱导期逐渐递增用药（滴定给药），可以同时申报符合临床应用剂量的多个规格。临床要求请参照现行注册法规附件2和附件4相关内容。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #类和<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #类特殊制剂: 化药改剂型注册分类5或仿制注册分类6特殊剂型注射液的临床试验是否仅需进行18-24例的生物等效性试验？还是需要进行至少100对的临床试验？或者有别的要求？
答：请参照现行《药品注册管理办法》中附件2第五部分临床试验要求。对于注册分类<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #的脂质体/微球/微乳等注射剂，应根据注册分类<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #和<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #的要求进行临床试验；对于注册分类<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #的特殊剂型注射液，需要用工艺和标准控制药品质量，应当与原研对照进行至少<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #0对的临床试验。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：特殊剂型的生物等效试验①某进口缓控释片，据其释药机制可以分半片服用；国内研制的缓控释片的半片溶出度与国外半片的溶出度相似，但溶出速度比一整片的快很多，已超出溶出限度，请问生物等效性试验是否需要增加半片的生物等效性试验？②此进口缓控释片说明书中用法用量和规格有矛盾之处，也与FDA批准的说明书有差异，国内说明书的用法用量是参照国内进口的说明书还是参照FDA网站说明书起草？
答：注册分类6是仿制原研产品，通过生物等效性进行两制剂吸收速度和程度的比较，从而间接证明使用仿制产品可以达到与原研产品基本一致的安全有效性，并具有可替换性。因此，该品作为特殊口服剂型，可以采用半片和整片两种用法用量，需要分别证明与原研产品在服用半片和<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #片的生物等效性。
关于进口品国内外说明书的描述差异，需具体分析产生差异的原因。原则上应参照最新且科学全面的原研产品说明书内容，我国进口的原研产品说明书应实时更新。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：分期批准和未分期批准临床的区别:①请问现在对于新药（包括中药和化药）申报临床是直接批准临床批件还是分阶段批准做临床Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期？若分期批准，是否与提交的资料充分程度相关？②若未分期批准临床，是否还需要分阶段申报（即每期临床试验结束后补充申请）？例如，已获临床批件化药1.5类的品种目前已完成Ⅱ期临床试验，是否必须申报?
答：①CFDA采取分期批准临床试验，是对某些创新药进行风险控制的方法和手段；因此，针对具体品种，是否采用分阶段批准，取决于该品种的特性和目前整体对临床试验实施中风险控制的能力，而不仅仅是申报资料的充分程度；当然，提供研究的资料充分，提示对在研药物特性了解的深入，有助于制定合理的风险控制措施。
②已经获得临床批件的品种，如果批件中没有分阶段批准也没有要求分期申报，则不需要申报，按批件中的要求逐步进行即可；针对创新药，如果企业或CFDA根据前期研究资料认为有必要进行沟通，依据中心《药品技术审评原则和程序》和《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》的相关规定，采用双向预约式沟通交流的形式，基于问题和有组织的进行有效的沟通交流，提高决策的质量和效率。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #.1类新药减免临床:国外公司申请某药物X在中国及相关地区进行国际多中心临床研究，假使获得批准期间，国内企业对药物X进行开发，同时验证国内外生产的两个药物具有一致性，随后作为1.1类新药来申请，同时附上之前获批的国际多中心临床研究报告作为减免临床的依据，是否可行？
答：如果完成的国际多中心临床研究的药物X在原产国获得批准上市，对整体临床研究结果认可，同时中国受试者部分的临床结果也符合我国法规的技术要求可作为进口注册的数据支持；如仅在中国作为<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #.1类新药申报（国外未上市），须充分评估前期国外的研究水平和数据质量，要有充分证据支持包括国际多中心临床试验在内的所有研究结果的科学可信，还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则，无法支持1.1类新药减免临床。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：进口注册药物生物分析可否在在国外进行?某进口注册药物在国内进行药代动力学研究，其生物分析在国外进行，方法为放射免疫法，称无法提供图谱。拟提供以下资料是否可以接受？①国外进行该试验的GLP声明（不知GLP是否要求公正？）②该分析方法的验证报告。
答：首先，要明确能否充分阐明某药物在国内无法进行药代研究生物分析的理由并提供依据，须评估是否合理；原则上在我国申报，需遵守主权国家所有相关法规，并符合所有相关技术指南的要求。药代研究需按照现行法规和指导原则的要求提供所有受试者图谱，包括方法学研究和验证的报告；还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则不予认可。
对我国受试者的生物样本输运到国外进行检测的问题，需要慎重考虑。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：国产药品开展国际多中心临床试验是否可行? 国产药品如考虑出口国外，其开展国际多中心临床试验是否可行？试验样本量的要求？
答：对于考虑今后将出口国外的国产药物可以考虑国际多中心临床试验申请。试验样本量应根据试验目的设计，样本量计算需符合统计学要求，同时，兼顾其他地区、国家的相关注册法规及技术要求。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #: 3类药的试验设计统计问题：注册分类3的品种，其原研产品国外关键性临床试验采用的是非劣效的临床试验设计，但临床试验结果为优效。则，国内验证性临床试验设计应考虑非劣效还是优效设计？
答: 验证性临床试验原则上建议考虑与原研品关键性临床试验设计基本一致（前提：国外关键性临床试验设计需符合当前技术要求和科学认知），以利于后续对结果的桥接评价。对于问题中所述情况，可根据申请人研究的目的，进行判断和选择。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：如何看待阴性结果:审评如何看待以下情况：治疗眩晕急性期药物临床试验结果中，不同基础疾病患者疗效不同；同时，低、中、高剂量组在相同基础疾病患者中未显示出量效关系；试验总体结论为阴性结果。
答：对于上述情况的出现，申请人和研究者应首先反思试验设计的科学性，将不同基础疾病导致的眩晕一并入组试验是否合理，试验药物作用机制是否支持此种入组设计？其次，研究结果显示，在不同基础疾病下，均缺乏剂量效应关系，故得出阴性结果的可能性是有一定基础的。当然，提供的信息不全面，难以进行更多分析。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：药代异常数据问题: 药代中同组明显异常情况可否在统计时剔除？
答：原则上，没有合理的原因不可剔除任何数据。如果特殊现象产生的机理清楚，试验采样点设计合理，理由充分，可以考虑不参与结果统计，但必须分析异常情况产生的原因。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：对照药的选择:国际多中心临床试验中对照用药或者联合用药是否可以选择国外原研企业产品（该产品在中国没有上市，但已有大量的仿制品上市）。
答：此类现象涉及技术和法规两个方面的问题，影响因素较为复杂。原则上，临床试验用药应为在中国上市的安全有效的药物。对于一些特殊情况可具体问题具体分析。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：半衰期短可否减免药代试验? 对于半衰期特别短的药物，开展药代动力学研究较困难，可能申请减免？（半衰期只有5min左右，国外说明书中仅有这一个药动学指标有数据）
答：临床药代动力学研究目的是通过临床研究药物的处置过程，为临床制定合理用药方案、个体化药物治疗提供科学依据。在尽可能的情况下应该提供药物的临床药代动力学信息。即使半衰期短，还需考虑其是否存在活性代谢产物？是否检测仪器灵敏度不够？临床是否需采用持续静脉滴注的方式给药？等等。由于所提问题的背景信息不充分，所以无法提出具体答复。如果目前条件下无法进行人体药代动力学研究，可以采用患者通过PD动力学研究进行弥补，但是要特别关注效应指标的合理性。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：特殊制剂可否免药代? 采用原位凝胶技术研制的阿奇霉素滴眼液按化药3.3类申报临床，是否可以免做药代动力学试验？
答：国外原研的阿奇霉素滴眼液采用DuraSite为给药系统，该给药系统可使滴眼液在滴入眼内后保持活性物质与眼部持久接触；同时可以减少阿奇霉素在水中的不稳定性。因此，该产品制剂尤其特殊性。研发时应首先进行药学质量一致性对比研究，关注相关药学研究能否确认其质量一致性，如能确认，则可进一步讨论能否减免或开展哪些药代研究。否则，建议探索适宜的局部药代方法学并进行相关研究。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：为成年人药代试验可否减少采样?细胞毒性药物的药代动力学试验一般于II期试验考虑同一批受试者，如受试者属于未成年人，需要检测的成分又较一般试验的采血体积大，是否可以考虑采样点设计与药代动力学指导原则不一（要求除0点外，至少12个采样点。而该项目国外文献仅采了7个点）？
答：对于儿童患者，该人群具有特殊性，可以考虑采用群体药代动力学的方法进行研究，采用稀疏采样设计，可以减少伦理方面的问题。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：多规格如何开展生物等效? 拟开展一个抗高血压进口药物的生物等效性试验，进口药有两个规格（10mg，20mg），国内有原研参比品(10mg)。按照要求（不同处方比例），我们要同时开展两个规格的BE试验。那么，可否采用三交叉来进行，受试1（10mg*2）、受试2（20mg）、参比（10mg*2）。还是必需两个规格分开开展BE?
答：两种设计方式均可行。但由于设计不同，试验所需时间、样本数、试验管理要求等有差别，故申请人可以根据自己的侧重进行选择。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：关于含有氨溴索的抗生素复方制剂临床试验设计:
答：抗生素+祛痰药组成的复方制剂适用人群范围有限，且不利于临床灵活调整用药，并可能带来不必要的滥用，因此目前不主张此类复方制剂的研发。建议慎重开发。
如仍坚持开发，则应结合本品研发目的、临床研究批件要求、相关指导性意见进行设计。
<span style="line-height: 150%; font-family: Tahoma, sans- color: #：生物等效可否重做? 我公司在2010年6月申报硝苯地平缓释片（Ⅰ）生产批件，现发现当时做生物等效时对照药品为云南省玉溪望子隆生物制药有限公司生产的硝苯地平缓释片（Ⅰ）；不是原研厂家生产，因为当时做临床时没有原研的硬性要求。请问现在我们该如何办？能否允许我公司重新用原研厂家的产品做对照再做一次临床生物等效试验？
答：能否重新开展临床试验需根据目前该品种的审评状态考虑，如已结束审评，则不能重新开展。
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