慢性粒细胞白血病的诊断及治疗
作者：yatao&&&&来源：互联网&&&&浏览： 次&&&更新时间：日&&&
的诊断及治疗
&&& 慢性粒细胞白血病()起源于骨髓多能干细胞的恶性增殖，其特点不是增殖加快，而是髓系祖细胞池的扩张。90%以上的患者具有阳性的Ph染色体［t(9;22)］,几乎所有的慢粒患者分子生物学检测都能发现BCR基因的重排。
典型的慢粒诊断并不困难，脾脏的肿大，外周血数增多，大多超过50&１０９/L，甚至高达(400～500)&１０９/L，外周血分类中以成熟粒细胞为主，可见到各阶段幼稚粒细胞及少许原粒细胞，嗜酸粒及嗜碱粒细胞增多，有时伴有血小板的增多。骨髓呈增生明显活跃或极度活跃，以粒系统增生为主，中性晚幼粒或中幼粒及杆状核粒细胞明显增多，嗜酸粒及嗜碱粒细胞增多，红系统减少，巨核系统增生，易见到小型巨核细胞。外周血中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率及积分减低，骨髓的细胞遗传学检查发现阳性的Ph染色体即可确诊。若Ph染色体阴性，而临床及实验室检查符合慢粒，发现有BCR/ABL融合基因阳性也可诊断此病。
&&& Ph染色体及BCR/ABL融合基因是慢粒的标志染色体及融合基因，它们与慢粒的发病密切相关。
&&& 1960年在美国费城(Philadelphia)首次发现分裂的血细胞G组22号染色体出现长臂缺失(22q-)称Ph染色体。近几年来由于染色体分带技术的改进，Ph染色体结构已基本明确，认为它是第22号染色体长臂缺失或第22号染色体长臂与9号染色体长臂发生了易位。22号染色体缺失在1区1带，9号染色体在3区4带，既t(9；22)(q34;q11)。也可能易位到8号、20号或Y染色体上，也可能完全缺失。慢粒患者78%～96%，平均90%有Ph染色体，粒细胞、单核细胞、、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察，单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒，另一个胎儿则为正常。用葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G－6PD)的同工酶研究，也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体可不消失，80%患者还可能有其他核型异常。
&&& 1970年Abelson和Rabsstein发现一个能引起鼠B细胞的Noloney鼠白血病病毒突变型，具有强烈的致癌性，称之为V－abl癌基因。与V－abl癌基因同源的c－abl原癌基因位于人类第9号染色体长臂3区4带上(q34.11)，该位置恰好在t(9;22)中第9号染色体的断裂点上。c－abl原癌基因长230kb，具有12个外显子，慢性粒细胞白血病第9号染色体的断裂点可在ABL基因第2内含子或第1内含子或Ⅰb外显子的5&端，此时9号染色体Ⅰa及下游所在序列被转移到第22号染色体上，Ⅰb外显子留在9号染色体上。c-abl基因的5&端指向着丝点，其7*!kb的编码序列分散在100*!kb的范围内，分子断裂点发生在c-abl 5&端200*!kb的范围内，相互替代的外显子转录时Ⅰb或Ⅰa进入mRNA中去。
研究发现，第22号染色体上的断裂点相对限制于5.8kb区域内，称为bcr,
bcr为一个基因，称为BCR。BCR基因全长130kb，含有20个以上的外显子，以特定的内切酶将bcr酶切可分为5个亚区(0、1、3、4、5)，以2～3区的HindⅢ切点为界将上游部分称为&5&bcr区域&，次断裂点为5&断裂点，下游部分为&3&bcr区域&，断裂点为3&断裂点。用BamHⅠ、Bg1Ⅱ酶解标本DNA分别与3&bcr、5&bcr杂交，根据异常杂交带出现的情况可精确的将各断裂点定位于bcr各个区。
&&& 慢性粒细胞白血病时9号染色体上c－abl原癌基因易位于第22号染色体BCR基因区域，而形成一个新的bcr－abl融合基因，bcr－abl基因所组成的mRNA是8.5kb。bcr－abl融合基因编码的融合蛋白为210kb，P210bcr－abl具有致癌作用，即具有较高的酪氨酸激酶活性，在体外培养中，P210可使多能造血干细胞发生转化和致白血病的作用。
&&& 由于分子生物学技术的发展，对5%～10% Ph染色体阴性的慢粒进行研究，尽管细胞遗传学未能发现有t(9;22)，但患者第9号染色体的ABL基因仍易位到达第22号染色体的BCR，并引起BCR/ABL基因重排，而产生P210蛋白，22号染色体基因产物并未易位到9号染色体上，细胞遗传学两者不同，分子水平上两者是相同的，所以临床上它与Ph阳性的慢粒相同。有人认为，无BCR/ABL基因重排的Ph阴性的慢性粒细胞白血病可能并非为此病，而是另外一种骨髓增殖性疾病。
&&& 这里需要指出的是Ph染色体阳性还可见于(5%～20%)，(1%～3%)，红白血病，嗜酸粒细胞白血病，甚至。急第22号染色体断裂点在BCR基因第1个内含子上，bcr/abl融合基因所组成的mRNA为7.0kb，编码190kd(P190)蛋白，也有较高的酪氨酸激酶活性。
&&& 另外bcr区域的断裂点位置与慢性粒细胞白血病临床分期有关，慢性期患者的断裂点多位于5&bcr区域，而急变患者断裂点多位于3&bcr区域。
&&& 通常认为BCR/ABL融合基因是慢粒具有标志性的，但近几年来的研究发现BCR/ABL还可出现在原发性出血性症(ET)患者。出血性血小板增多症、原发性(MF)、真性增多症(PV)与慢粒一样，同属骨髓增殖综合征(或称骨髓增殖性疾病，MPD)。
&&& MPD这组疾病可以相互转化，临床症状、体征及实验室阳性检查可以相互重叠。例如慢粒患者经常伴有血小板增多，外周血中血小板可以超过1000&１０９/L，且伴有出血趋势。有的慢粒患者在慢性期晚期可发生血红蛋白增加，超过180g/L。慢粒患者的慢性期、加速期或急变期均可伴有骨髓纤维化。
&&& 真性红细胞增多症患者晚期多发生骨髓纤维化，甚至转为慢粒。血小板增多症患者也可转成骨髓纤维化或白血病。
&&& 临床还有一组MPD患者，确切的疾病很难诊断，一段时间表现为脾大，血小板增多，一段时间又表现为红细胞增多、血红蛋白增多、白细胞(20～30)&１０９/L，骨髓有的部位又有轻度胶原形成或纤维化，甚至被误 诊为脾功能亢进而切脾治疗，这组表现只能诊断为MPD。诊断慢粒应与这组MPD的各疾病作鉴别。
&&& 慢性粒细胞白血病中除典型的Ph(+)慢粒或Ph(-)、BCR/ABL(+)慢粒外，也需注意与慢性粒单核细胞白血病相鉴别。慢性粒单核细胞白血病时可有白细胞增多及脾脏肿大，骨髓中粒系统左移，中、晚幼粒细胞比例增多，且外周血中出现少量幼粒细胞，非常似慢粒，但此病外周血中单核细胞比例增多，绝对值常大于1&１０９/L，有时骨髓中单核细胞系统稍增加。虽然晚期病例很容易鉴别，但早期的慢性粒－单核细胞白血病患者很难与慢粒相鉴别，必须依靠Ph染色体及BCR/ABL融合基因的检查相鉴别。
&&& 另外，早期的慢粒还应与粒细胞类白血病反应相鉴别，类白血病反应时脾脏多不肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，Ph染色体阴性，且消除了引起类白血病反应的原因，相应的白细胞就会下降，而恢复正常。
&&& Ph阳性慢粒患者临床过程有明显的异质性，大约有1/4患者在诊断后2年内死亡，约1/4的患者存活5年以上，如何从疾病的临床特征、血象及骨髓象的特点来了解疾病的异质性，进行预后判断十分重要，因为这样对疾病的危险因素的认识就可以更合理地选择治疗方案，采取个体化的治疗措施。
&&& 意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。
&&& 相对危险=exp{0.0116&(年龄-43.4)+0.0345&(脾大小-7.15)+0.118&［(血小板数/700)２-0.0563］+0.087&(原始细胞百分数-2.10)}
&&& 对46岁以下的患者采用下列公式：
&&& 相对危险=exp{0.025&(脾大小-8.14)+0.0324&(原始细胞百分数-2.22)+0.1025&［(血小板数/700)２-0.627］-0.0173&(红细胞压积-3.24)-0.2682&(性别-0.40)}
&&& 男性为1，女性为2；血小板计数(&１０９/L)，红细胞压积以%计算，年龄为岁，脾大小为肋下厘米数。
&&& 按上述公式计算相对危险值，将慢性粒细胞白血病分为低危组(&0.8)；中危组(0.8～1.2)；高危组(&1.2)。
&&& 1988年意大利CML协作组应用该分级将508例慢粒进行分组，低危组占总数32%，2年存活率为93%；中危组占41%，2年存活率为80%；高危组占29%，2年存活率为70%。
&&& 1998年德国Hasford对多中心1571例干扰素治疗的慢粒患者选择21项指标进行分析，得出6项预后危险参数，它包括性别、脾脏、血小板、外周血中原始细胞以及外周血中嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。
&&& 预后评分=［0.6666&年龄(&50岁为0，否则为1)+0.420&(脾肋缘下cm数)+0.0584&原始细胞数(%)+0.0413&嗜酸粒细胞数(&3%为0，否则为1)+0.2039&嗜碱粒细胞数(&3%为0，否则为1)+1.0956&血小板数(&1500&１０９/L为0，否则为1)］&1000
&&& 按上述公式计算预后评分值，将慢性粒细胞白血病分为低危组(&780)；中危危组(780～1480)；高危组(&1480)。
&&& 国内医科院血液学研究所209例Ph(+)慢粒患者采用COX回归模型进行20个因素及多预后分析，最后得到预后公式：
&&& 预后指数=0.1723&外周血原始细胞(%)+0.0708&外周血早幼粒细胞(%)+0.4399&外周血有核红细胞(无为0，有为1)+0.6198&骨髓原始细胞(&4%为0，&4%为1)。
&&& &0.5为低危组，有87例，中位生存期76个月；0.5～1.3为中危组，76例，中位生存期56个月；&1.3为高危组，46例，中位生存期31.5个月。3组的5年生存率也有明显的差异。
&&& 慢粒未治疗的自然病程平均31个月，经药物治疗生存期已有了延长，采用异基因已有不少无病长生存者。
&&& 慢粒一旦进入加速期或急变期，就缺乏满意的治疗措施，难以使病情逆转，因此有效地控制慢粒慢性期的病情进展是延长患者生命的重要措施。药物治疗慢粒的理论依据是减少慢性期中具有遗传不稳定克隆性细胞的数量，减少第一次基因突变发生的机率，阻碍慢性期向急变期进展，因此减轻肿瘤负荷，减少白细胞数和Ph(+)克隆数与慢粒的慢性期病情有直接相关。近几十年来，血液学工作者一直致力于探索一种有效的药物治疗方案，既能将肿瘤负荷减少到最低限度，又不引起严重毒副作用和诱发急变。有关慢粒的治疗分述如下：
&&& 1. 羟基脲：它是一种周期性特异性抑制DNA合成的药物，它作用迅速，使白细胞较快下降，没有马利兰那样的严重骨髓抑制作用，但维持作用时间短，停药后很快复发，常需要长期维持。初治剂量为每日1.5～3.0克。白细胞下降至10&１０９/L左右用维持量，每日0.5～3.0克。急变率较马利兰为低，马利兰耐药者羟基脲仍有效。生存期较马利兰治疗者长一年，平均64个月。羟基副作用轻，有恶心，纳差，脱发，皮肤溃疡，色素沉着，无发生肺纤维化者。
&&& 2. 马利兰：属烷化剂，常规剂量为每日4～6毫克，已有一些单服马利兰后获得长期生存者(&10年)。由于每个患者对马利兰敏感程度不一，马利兰有明显的副作用，即停药后白细胞或血小板继续下降，有时可有骨髓严重受抑，发生全血细胞减少，引起严重感染，出血，甚至死亡。从我们的经验来看维持治疗以马利兰为最差，病程最短，最易发生急性变。因此，缓解后通常不用马利兰作维持治疗。血小板持续升高者可服马利兰。服用马利兰也易发生闭经、肺纤维化及皮肤色素沉着。
&&& 1978年Donlazs提出大剂量马利兰治疗，一次口服50～150毫克，每2～4周一次，19例慢粒全部获得缓解，生存期2.5年。我们的观察大剂量并不比常规剂量好。若白血病细胞对马利兰十分敏感，大剂量极易发生骨髓抑制。因此，不应作为首选方法，只是马利兰常规剂量未取得完全缓解或马利兰治疗复发者方可采用。
&&& 3. 靛玉红及其衍生物甲异靛：这是我国首创的双吲哚抗肿瘤药。靛玉红治疗314例慢粒，有效率87.26%，缓解率59.87%，中数生存期31.5个月，缓解者的平均生存期超过6年。近半数患者有腹痛、腹泻等副作用，6.97%患者可发生粘液样血便。
&&& 1982年医科院药物所定向全合成甲异靛，它克服了靛玉红溶解度差及胃肠道副作用，而且疗效提高，1997年全国Ⅲ期临床观察374例，总有效率90.1%，缓解率高达81.3%，缓解效果好，达最佳疗效时间73.3天，中数生存期43个月，缓解者平均生存期53.77月，最长者达109个月以上，主要副作用是骨骼关节疼痛。
&&& 甲异靛可与羟基脲合并服用。甲异靛是慢粒维持治疗的主要药物。
&&& 4.脾切除术：由于慢粒患者有明显的，为了减轻痛苦而选择脾切除术。70年代国内外推崇此法，认为有可能延缓急性变的发生。但是，意大利Bacavani等对早期切脾及进行随机对照研究，185例中随机切脾81例，采用(不切脾)104例，认为切脾对延长生存期，延缓急变的发生无任何意义。亦不能增加的敏感性，故认为脾切除对慢性粒细胞白血病的治疗没有什么意义。
&&& 有一些情况可选择脾切除术，巨脾合并脾功能亢进，为减少输血量及减少血小板无效输注可选择此方法。肿大的脾脏发生脾破裂或脾梗死时需紧急实施脾切除术。目前脾切除术死亡率已降至3%以内。
&&& 5.联合化疗：如马利兰合用6－巯嘌呤(6－MP)，马利兰联合6－硫鸟嘌呤(6－TG)，羟基脲(Hu)联合6－MP或6－TG等。可以较快地奏效，但生存期无显著延长，1988年Talpaz认为强烈化疗可以减少或根除Ph染色体，延缓急变的发生，延长生存期。所用的方案包括阿糖胞苷(Ara－C)+6－TG+左旋门冬酰胺酶(L－ASP)+脾切除+脾区照射；COAP方案：长春新碱(VCR)+环磷酰胺(CTX)+Ara－C+强的松(Pred)；VDAP方案：VCR+DNR(柔红霉素)+Ara－C+Pred。三疗程后用Hu维持，经临床观察认为，CML中危组及高危组患者采用强烈化疗中位生存期可延长，而低危组患者则不能延长生存期，强烈化疗与传统药物治疗相似。目前采用最多是阿糖胞苷或三尖杉酯碱。
&&& 6.干扰素：1981年Talpaz等应用人白细胞干扰素治疗慢粒获得较好的疗效(71%获得血液学缓解)，基因重组干扰素与天然干扰素疗效相似。1987年Talpaz报告&－干扰素，每日肌注或皮下注射(3～9)&１０６U，连续应用9个月以上，Ph(+)细胞可受到抑制。缓解后，可减少剂量为每日3&１０６U或隔日3&１０６U。51例初治慢粒中有36例(71%)达完全缓解，其中20例Ph(+)细胞受抑制，7例(14%)Ph染色体消失，3年预期生存率为76%，并认为&－干扰素对低危组的疗效明显高于中危组、高危组。如用干扰素治疗获得缓解，3年预期生存率可达94%，如干扰素治疗不能获得缓解，则3年预期生存率仅达45%。使用剂量如按体表面积计算为2&１０６U/m２，基因工程干扰素治疗原则为：早期、大剂量及长期应用。干扰素的副作用为发热，寒战，疲乏，纳差，肌肉及骨骼酸痛，似流感样的症状，偶有严重反应而停止治疗。为防止副反应，可于注射干扰素前服用扑热息痛。
&&& 干扰素疗效好的有下列这些情况：①低危组；②早期；③既往未用过化疗者；④剂量较大(5&１０６U/ m２)；⑤每日用药。目前干扰素多与其他药物联合应用。加速期、急变期应用干扰素疗效差。
&&& 7.造血干细胞移植：是唯一可使慢性粒细胞白血病患者治愈的方法，即用大剂量的放射治疗加化疗作为预处理，彻底地清除体内残存的白血病细胞，再输入骨髓或造血干细胞使患者造血功能重建。
&&& 1978年Goldman报告5例慢性粒细胞白血病患者外周血白细胞收集保存后，然后移植到经强烈化疗(DNR、Ara－C、6－TG、VP－16)及全身照射6Gy(600rad)的自身体内，有2例移植完全缓解9～12周，1例52周时仍处于完全缓解，另2例分别于1周和13周复发，经5～6周死亡。1979年Fefer对同卵双胎的12例慢性粒细胞白血病进行了骨髓移植，10例缓解9～53个月，缓解时Ph染色体阴性，1例2年半后复发，另一例死于间质性肺炎。1981年Goldman有对20例慢性粒细胞白血病于慢性期采集外周血白细胞冻存，待急变后用化疗或化疗加全身照射预处理，再将保存的自身干细胞回输体内，18例完全植活，转变为第二次慢性期，由于回输的自身骨髓细胞Ph染色体仍然存在，回输后Ph(+)细胞又被种植上，白血病再度复发。所以目前很多学者正研究移植前体外净化自身骨髓，如经过净化的自身骨髓回输，可明显的提高疗效，延长生存期，甚至达到治愈。如配合干扰素治疗效果更好。
&&& 异基因骨髓移植(allo－BMT)：即用HLA匹配的同胞兄弟姐妹或HLA匹配的无关供者为献髓员进行骨髓移植，由于此方法可消除Ph(+)克隆而得以根治，故全世界已广泛开展此工作，有的移植中心已有数百例的报告，西雅图骨髓移植中心随访3年以上的报告认为，慢性期患者应于获得第一次完全缓解时行骨髓移植，4年的无病存活可达55%～65%，如于慢性期第二次缓解或加速期、急变期做骨髓移植存活仅10%～25%。
&&& 慢性粒细胞白血病移植选择机应该为诊断后2～3年之内，属慢性期者；小儿及青壮年的疗效较老年人为好：一般移植中心，移植者年龄&45岁。骨髓移植死亡的原因：间质性肺炎和GVHD。
&&& 目前，用异基因外周血造血干祖细胞移植治疗慢粒也日趋增多，疗效类似于骨髓移植。
&&& 8. 中药：慢粒患者辨证多为肝经实火，实中夹虚。
&&& 目前国内还有不少学者以中医药治疗慢性粒细胞白血病，如中医研究院西苑医院的青黄散，抗白丹(青黛、雄黄、巴豆、川乌、乳香、郁金香、槟榔、朱砂)，上海中医学院的牛黄解毒片(雄黄、牛黄、生大黄、生石膏、桔梗、冰片、甘草)。佳木斯中心医院和广州市一院的紫金锭(山慈菇、雄黄、朱砂、大戟、千金子霜、麝香、五倍子)以及天津中医学院的六神丸(牛黄、蟾酥、麝香、雄黄、珍珠、冰片)。大连中医研究所的白血康(青黛、雄黄、丹参等)等均有较好的疗效，其中均以雄黄为主药，雄黄乃含硫化砷的黄色矿物，砷有毒，对骨髓有抑制作用，但对肝脏及肾脏均有毒性作用，剂量掌握不好可发生慢性砷中毒，甚至发生死亡。
&&& 当归芦荟丸是治疗慢粒有效的成药，其中青黛是治疗慢粒的有效药物。所以，目前中药治疗有效者多用青黛及雄黄。
&&& 近年来，新的慢粒治疗方案在增多并不断进展中。例如基因治疗，试用直接作用于BCR/ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制剂(CGP57148)或免疫治疗也有良好的效果。
&&& 总之，慢性粒细胞白血病的治疗不但应根据具体的病人病情采取&个体化&的治疗措施，而且从整体着手，慢性期初治应采用什么治疗方法、药物，慢性期中、晚或疾病复发时应采用什么方法，应有一全盘考虑。低危组应尽量少用联合化疗，治疗中尽量减少骨髓抑制的发生。有合适的供者、条件允许，应选择异基因造血干祖细胞移植。由于能进行骨髓移植治疗慢性粒细胞白血病的患者只可能极少数，大部分只能采用药物治疗。所以对药物的选择和应用应该有全面考虑，切忌短期效应。
&&& 缓解是医生和患者所追求的，缓解后有利于病人的休养，生活和工作。但是总的治疗原则应该尽可能地延长生存期，而不是片面地追求完全缓解率。完全缓解者一定就能长期生存。临床上那些&带瘤生存&的病例却能获得较长期的生存。所以，白细胞波动于10～20&１０９/L，有少许幼稚细胞，只要脾脏不肿大，不必急于更换治疗措施。
&&& 应用某些药物前应深入全面地了解该药物的药理特点，副作用的范围，再根据患者的具体病情选择合适的治疗方法和药物。尽量减少耐药性的发生。早期发现加速期或急性变，以便采取更积极的治疗措施，争取良好的疗效，延长生存期。
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你好，这种情况最好是化疗，必要时骨髓移植治疗，配合中医药治疗有一定效果。
你好，这个慢性粒细胞白血病主要是使用化疗药物治疗，这个很难达到治愈，只是控制病情，最好办法就是骨髓移植
您好！从检查结果看，病人的病情应该有缓解的，建议坚持治疗。如果身体比较虚弱，可以适当服用些温和中药调理身体，增强免疫力和抵抗力。儿童急淋白血病转换为慢性粒细胞白血病急变一例
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儿童急淋白血病转换为慢性粒细胞白血病急变一例
儿童急淋白血病转换为慢性粒细胞白血病急变一例
中华儿科杂志 1999年第9期第0卷 病例报告
作者：赵辉　臧晏　赵新民
单位：100045　首都医科大学附属北京儿童医院
　　患儿　女，9岁。于1996年1月在我院确诊为急性淋巴细胞白血病(简称急淋)。确诊时外周血WBC为 490×109/L，原幼淋巴细胞0.88；骨髓中原幼淋巴细胞0.89，单抗为普通淋巴细胞表型；组化染色：糖原（+），未作染色体检查。入院后予泼尼松及别嘌呤醇预处理，环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、泼尼松及左旋门冬酰胺酶诱导，第28天骨髓完全缓解。后用3次大剂量氨甲喋呤行中枢神经系统白血病预防性治疗，继以威猛及阿糖胞苷巩固治疗。出院后6个月行颅脑放疗，规则应用高危维持方案，定期强化治疗。骨髓及外周血象均正常。
　　于病程2年5个月时，患儿皮肤出现出血点及瘀斑伴球结膜出血。遂来院复查：外周血WBC为 194.8×109/L，原始粒0.06，早幼粒0.08，中幼粒0.27，晚幼粒0.22，血小板 78×109/L。骨髓中原始+早幼粒细胞为0.11，中幼粒0.45，晚幼粒0.17，以“急淋复发？系转换？”收住院。体检：躯干四肢皮肤可见散在针尖大小出血点，双下肢见多处直径2～3cm的瘀斑，双球结膜出血。余体检未见异常。实验室检查，骨髓细胞免疫表型：髓过氧化酶(MPO) 40%，CD13 83%，CD33 95%；组化：过氧化酶(POX) 55%，醋酸萘酚AS-D脂酶（+），氯醋酸萘酚AS-D脂酶（+）。细胞遗传学检查：Ph染色体（+），BCR/ABL融合基因P210（+），P190（－）。入院后予水化碱化、别嘌呤醇及对症处理。于入院第20天白细胞降到20.5×109/L，血红蛋白及血小板正常，出血现象消失。骨髓原始+早幼粒细胞为0.13。第34天白细胞升到238×109/L，脾脏增大到肋下3.5 cm，加用羟基尿500 mg/m2，1周后增到1 200 mg/m2。第53天患儿出现头疼，恶心，呕吐，视神经乳头水肿，双眼底视网膜出血。行腰穿，脑脊液(CSF)见到大量肿瘤细胞，鞘注阿糖胞苷治疗脑白，5次鞘注后CSF中仍有少量肿瘤细胞。 第71天白细胞降到43.2×109/L，3日内减停羟基尿。之后骨髓中原始+早幼粒细胞上升为0.61，出现严重肉眼血尿。 经血小板输注及对症处理，3天后血尿基本消失。于入院第79天以去甲氧柔红霉素及阿糖胞苷方案化疗，Idarubincin 5 mg/（m2.d），连用4天；Ara-C 100 mg/（m2.d），连用7天。第90天出现严重骨髓抑制，肛周感染，大肠艾希菌败血症，持续高热，经抗感染，同时应用粒细胞集落刺激因子及丙种球蛋白治疗，2周感染痊愈。第102天骨髓完全缓解，外周血正常。继续巩固治疗，不久骨髓再次复发，家长放弃治疗。
　　讨论：此例在确诊ALL并经正规治疗2年5个月后，出现外周血白细胞显著增高，骨髓中原粒和早粒以及中晚幼粒、杆状明显增生，Ph染色体（+），BCR/ABL融合基因P210（+），故此例为急淋慢粒变的诊断明确。患儿出现脑白，骨髓原始+早幼粒细胞＞0.3是慢粒急变的指征。对于急淋转慢粒而后急变的病，治疗难度大，预后极差，即使给予强化疗骨髓持续缓解的时间也很短，如有条件在骨髓缓解时争取做骨髓移植，可能是治疗本病的唯一出路。
（收稿：　　修回：）
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温馨提示：如果您怀疑自己有某种健康问题，可到或尽快去医院就医治疗。慢性粒细胞白血病（CML）的常用治疗方法
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（CML）的常用治疗方法循证医学的结论是：白消安（马利兰）的疗效优于脾区放疗，羟基脲优于马利兰，而切脾是无效的。了解现有治疗方法的利弊可为病人设计适合个体的治疗方案。治疗的终目标是持久清除Ph克隆或达到分子缓解，目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法。次目标是延长慢性期，提高生活质量，防止进展，因为一旦进展，有效治疗甚少。& 1930～　有机砷溶液&、1950～&切脾，脾区放疗，白消安（busulfan,BU）、1970～　羟基脲（hydroxyurea,HU）、1980～　干扰素α及以干扰素α为基础的的治疗、（干扰素α＋BU/HU/AraC/三尖杉酯碱/其他），造血干细胞移植& 、1999～&STI571即甲磺酸伊马替尼（Gleevec/Glivec，格列卫）凡数&100×109/L患者应接受分离术，以防止因白细胞过高所致的并发症。患者在接受任何药物治疗时均须加用别嘌醇100mg，每日3次。碳酸氢钠1、0，日三次口服。加强水化以防止因过多白细胞被破坏后导致的高嘌呤血症和肾功能受损。近年来常用的药物如下：& 1、白消安（马利兰busulfan，BU）是一种烷化剂，使用至今已有半个世纪之久。口服方便，约在1周后起效。常规用量为每日4～8mg。待百细胞数降至20×109/L时应停药观察，因其在体内代谢较慢，有后继作用。白细胞数复升时再给予维持量。此后根据白细胞数调整剂量。病情稳定者可间断服药。BU可使病人获血液学缓解，但不能减少Ph染色体，不能防止急变。对加速期（CML-AP）与急变起（CML-BP）无效。BU可导致皮肤黑色素沉着及骨髓或肺纤维化等不可逆副作用，在20世纪70年代后已逐步被其他治疗所取代。我国个别医疗单位仍在使用。准备接受Allo-SCT者不宜用。& 2、羟基脲（hydroxyurea，HU）通过抑制核苷二磷酸还原酶抑制DNA合成。是一种S&期特异性细胞毒药物。口服方便，胃肠道吸收快，2h血药浓度可达高峰。每日用量1～6g。白细胞数在1周内开始下降，脾随之缩小。白细胞降至20×109/L时应减量。以后根据白细胞数调整用量，用0.5～1.0g/d维持。约80%的HU在12h内由尿排出，因而停药后白细胞数会很快上升。待病情稳定后可间断用药。副作用少而轻，安全有效。与BU一样，仅能达到血药学缓解，无遗传学效应，不能防止急变，对CML-AP与CML-BP无效。1982年后在国际上HU已取代了BU治疗CML的地位，是CML-CP期最常用的药物。& 3、异靛甲（methylisoindigotin）由中国医学科学院历经20余年研制成功。由青黛中提取获得有效成分靛玉红。用量为每日75～150mg，分3次连续服用至白细胞降至4.0×109/L停药。白细胞数下降开始时间、降至最低时间与缩脾时间均略长于BU，但缩脾效果优于BU。副作用有恶心、纳差、腹痛、腹泻甚或便血。此外还有不同程度的骨、关节痛等。因副作用大于HU，疗效不及HU而未被广泛使用。此药亦不能消除Ph克隆，不能防止急变。& 4、三尖杉酯碱（harringtonine，HT）是一种植物碱，为我国所独创。常用的是三尖杉酯碱（harringtonine，HT）与高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）。1984年，国内已有用HHT治疗CML及其他骨髓增生性疾病的报道，但病例数少。1995年，O’Brien及Kantarjian等报道了用高三尖杉酯碱2.5mg/（m2?d）连续静脉滴注14天，以后每月用7天，连续6个月，治疗晚CML-CP期病人。2/3患者患CHR，其中50%以上患者是对IFNα耐药的。O’Brien等于1999年又报道了用同样方法对早CML-CP期病人作为诱导缓解，用IFNα5MU/（m2?d）维持治疗6个月。CHR率与主要遗传学缓解率（Ph+≤35%）分别是92%与27%。随后有学者用HHT联合小剂量Arac或IFNα或其它的报道。& 5、干扰素α（interferon-α，IFNα）现多为基因工程产品。自980年后开始用于治疗CML慢性期，此药对CML-AP与CML-BP无效。各家用量差异较大，国外用量为每日300～900MU，国内因该药价格昂贵用量较小，一般用量为300MU每周2～7次，少数患者接受大剂量治疗。目前国内尚无大宗病例长期观察的对比报道，因而难以肯定大、小剂量的疗效差别。IFNα起效明显慢于BU及HU，约需1～2个月。IFNα是1990年后第一个被确定是治疗CML-CP有遗传学效应的药物。虽然其遗传学有效率（CyR）仅5%～20%，但已能延长中位生存期约1年。为提高药效，Guilhot等最先证明了IFNα加小剂量Ara-C（LD&AraC）治疗方案优于单用IFNα。IFNα：IFNα+Ara-C12个月的Ph+&&65%率是50%:61%，总的遗传学效应（Ph+&35%）为26%：38%，5年存活率为60%：70%。以后有不同学者用IFNα加HU/BU/HHT或其他方案，其疗效相近。1999年以前，国际上公认对低危CML-CP患者首选以IFNα为基础的治疗。国际上通常以治疗6个月不能达到血液学缓解，治疗12个月不能达到主要遗传学缓解（Ph+≤35%）作为判断IFNα无效的界线。其缺点是价格贵，副作用大，部分患者难以接受。常见不良反应有：发热、畏寒、流感样症状、头痛、全身肌肉酸痛、食欲不振、无力、体重减轻、脱发、抑郁症等，其它各种自身免疫性疾病如白细胞、，甲状腺功能低下，肝、肾功能损害等时有报道。对症治疗有效，但不同程度影响生活质量。& 糖化多聚乙烯的IFNα(polyethylene&glycol-IFNα,PEG-IFNα)为长效制剂，皮下注射一次血药浓度可维持一周。Ⅲ期临床试验结果进一步证明了IFNα与PEF-IFNα的有效性和安全性相同，后者可减少患者多次注射之苦。目前国内尚批准PEG-IFNα用于CML。& IFNα治疗CML已有20余年历史，其临床疗效已被公认，但其作用机制至今尚未明确，可能通过以下三方面作用：①对CML克隆选择性毒性作用；②增强“免疫”调节；③调整骨髓造血微环境。& 6．&异基因（Allo-SCT）是当今唯一能治愈CML的方法。从意大利对CML-CP患者10年存活率比较来看，Allo-SCT明显优于常规，也优于IFNα。遗憾的是SCT受年龄、供者、病期、经济条件等多种因素条件限制，仅约1/3患者有条件接受。此外，移植相关病仍是威胁病人生命的重大障碍。自体SCN移植较为安全，但对CML的疗效显然不如Allo-SCT。非清除性移植或称小移植或减预计处理强度的移植(reduced&intensity&conditioning&transplantation,RICT)&可降低移植相关死亡率，可用于高龄患者，但其分子缓解率及持久疗效尚有待于肯定。因此，对CML来说，目前仍以常规的Allo-SCT为主要的治疗。无关供者移植、脐血移植、单倍体移植、非清除性移植和GVHD的防治的研究进展，可为更多的病人创造接受移植的条件。& CML-CP期经Allo-SCT后最初5年的复发率为0~30%，大部分在最初4年内复发。复发往往有序进展，先是基因复发，继而细胞遗传学复发，终至临床复发。有时遗传学复发后自发缓解，但也的突发急变。因此，移植后须定期做相应的检查。复发后输入供者T-淋巴细胞（DLT）对CML最为有效，其它还可用IFNα、甲磺酸伊马替尼或再次移植。& 7．基因产物耙向治疗&甲磺酸伊马替尼（imatinib&mesylate）为化学名，国际临床试验期名为STI571（signal&transduction&inhibitor&571），是第一个经计算机设计成功的特异性抑制abl-酪氨酸激酶的苯胺类衍生物。于2001年5月已在美国及欧洲一些国家获准上市，商品名Gleevec或Glivec。在我国于2002年7月获准上市。商品名格列卫。迄今为止的实验证明，除p210BCR-ABI,p190BCR-ABL,c-kit（干细胞生长因子受体）与PDGFR（血小板衍生生长因子受体）外，STI571不抑制其它酪氨酸激酶。它通过取代p210BCR-ABL结构中的ATP，使p210BCR-ABL的一系列下游底物不能持续磷酸化，从而阻断了Ph+克隆增殖，正常造血细胞得以获释恢复增殖。所以STI571不是细胞毒物药，是一种基因粑向治疗剂，并不能逆转疾病基因。自1998年以来，经过Ⅰ，Ⅱ期国际临床试验1000例以上的结果表明，伊马替尼对CML各期均有效。其CHR和MCyR在各期分别是96%：45%：10%和64%：33%：18%。24个月的无疾病进展率是87%：49%：12%。Ⅲ期临床试验进一步证明，从血液学、遗传学和分子效应比较，单药伊马替尼对初治CML-CP者的疗效均优于经典的IFNα+小剂量AraC，其可接受性和生活质量亦明显为佳。2003年CML治疗指南中已明确伊马替尼是治疗CML-CP的首选药物。BCR-ABL激酶区密度是其继发耐药的主要机制。& 治疗&思路：要充分认识本病证候特点，辨明不同阶段邪正盛衰，辨别标本所在，恰如其分地运用扶正祛邪原则和发挥中西医结合优势，尽最大努力，将病患控制在慢性期，力争取得遗传学和分子学缓解。 概况：总括近年研究药文献，较为一致的看法是：病机特点为“虚、瘀、毒”三个方面；证候特点本虚标实，虚实夹杂；治疗方式为病证结合、分期论证；主要治法为清热解毒、清肝泻火、活血化瘀、扶助正气（气、血、阴）；临床疗效仅仅是改善症状，取得临床及血液学的缓解，延长慢性期。 1、&辨证论治：& 1）&气滞血瘀型：治宜行气逐瘀，膈下逐瘀汤加减。 2）&正虚瘀结型：气血两虚兼瘀者，治宜益气养血散瘀，八珍汤加味。 &&&&&&&&&&&&&&&气阴两虚兼瘀者，治宜益气养阴散瘀，麦味地黄汤加减。 3）&热毒炽盛型：治宜清热凉血，犀角地黄汤或清营汤加味。 2、&单方单药：& 1）&当归龙荟丸：6―30g，日二次口服。 2）&青黛：分装胶囊，每次2―4g，每日三次，饭后吞服。 3）&青黄散：青黛、雄黄之比为9：1，分装胶囊，每次3―5g，日三次口服。缓解后以每日3―6g的维持量维持血象在正常范围。 4）&六神丸：30粒/次；日三次口服。 5）&梅花点舌丹：每日30粒，分三次温开水送服。 6）&牛黄解毒片：每次3―4片，日二次口服。 7）&大黄蛰虫丸：每次1丸，日2―3次，温开水送服。 8）&抗白灵：3―5粒，日二次饭后服。（陶淑春&）。 9）&9)理血康：山豆根、蚤休、青黛、蛰虫、莪术―活血解毒（李晓慧1999）。 10）清肝化瘀汤（汪学友&1996）。 11）扶正抑癌冲剂：炙黄芪、当归、女贞子、旱莲草、生地、何首乌等，治疗微小白血病残留。（周蔼祥&1996）。 12）… 3、&砷制剂& &&&亚砷酸10ml加5%葡萄糖或0.9%生理盐水500ml，日一次静点；V―C2、5加5%葡萄糖或0.9%生理盐水250ml日一次静点。30天为一个疗程。
羟基脲(hydroxyurea,HU)为慢性粒细胞白血病慢性期首选……[]
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