γ-氨基丁酸及其受体：抑制大脑兴奋
（一）GABA的分布、合成及代谢
γ-氨基丁酸(γ-amino-hutyric acid，GABA)为脑内主要的抑制性神经递质，在中枢神经系统分布广泛，黑质是GABA密度最高的脑区。GABA由谷氢酸经过谷氨酸脱羧酶作用生成。与突触后膜受体作用后，GABA被主动泵回突触前神经元或神经胶质细胞，并被GABA氨基转移酶(GABA-T)代谢降解。
（二）GABA受体及其亚型
GABA受体几乎分布于中枢神经系统内的所有神经元，主要存在于神经元的细胞膜上。GABA受体分为GABAA、GABAB和GABAC三种亚型。脑内主要是GABAA受体。
1．GABAA受体&
是配体门控的离子通道受体家族的成员，GABAA受体是GABA门控的Cl-通道。GABAA受体以五聚体复合物的形式存在，即含有α、β、γ、δ和ρ共5个亚基，每个亚基含有4个跨膜区，分子中心部位形成Cl-通道。不同亚基上有不同药物的结合位点（如下图）。当GABAA受体激活时，通道打开，Cl-流人，细胞膜电位的外正内负状态更加明显，此时称为膜超级化，当膜超级化时，去极化更困难，神经元更难以兴奋，倾向抑制。当CABAA受体功能低下时，神经元去极化更容易，更易兴奋，从而引起焦虑、癫痫和易感酒中毒。GABAA受体是抗焦虑药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗惊厥药、肌肉松弛药等的作用靶点。
GABAA受体亚单位
GABAA受体可见6种亚单位，即α1～α6，1122353544661235BZD46 BZD
2．GABAB受体&
GABAB受体是G蛋白偶联受体，主要分布于突触前膜。具有7个跨膜螺旋，激活时与Gi/o，蛋白偶联阻滞Ca2+通道或钾通道，当GABAB受体被激活时，钙电流减少或钾传导增加，膜超级化，神经元抑制，从而减少兴奋性神经递质（如谷氨酸）的释放，起突触前抑制作用。GABAB受体调节Cl-通道的活性和负反馈调节GABA的释放。巴氯芬激动GABAB受体，并抑制多巴胺和谷氨酸释放，在人类可降低可卡因嗜好，但不降低可卡因用量，在大鼠可降低可卡因的自我服用。
3．GABAC受体&
GABAC受体亦属于配体门控的CI-通道，目前仅在视网膜发现了此类受体。GABAC受体可能在视网膜内、外网状层的信息加工和传导中起重要作用。
（三）GABA及其受体与精神药物
γ-氨基丁酸(GABA)是一种抑制性神经递质，其兴奋通常是抑制中枢神经系统的，利用激动GABA能，可改善睡眠、焦虑和癫痫。
1．提高GABA能的方法&
GABA能低下可致焦虑，提高GABA能可抗焦虑。提高方法有：①通过阻断电压敏感钠通道而增加GABA合成和释放；②直接促进GAHA释放；③通过抑制GABA氨基转移化酶而抑制GABA降解；④通过阻断GABA回收而增加突触间隙GABA浓度；⑤直接激动或部分激动GABAA受体。
①阻断电压敏感钠通道&
丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪和托吡酯阻断电压敏感钠通道，从而增加GABA合成和释放。有限资料表明，这些药物有抗焦虑活性。丙戊酸钠、拉莫三嗪和托吡酯治疗创伤后应激障碍有抗焦虑证据，丙戊酸钠治疗惊恐障碍有一定效果。
②直接促进GABA释放&
加巴贲丁的结构类似GABA，但并不作用于GABA受体，而是通过增加胶质细胞的GABA释放而提高GABA能，治疗双相障碍、间歇性暴发性障碍、疼痛综合征和焦虑障碍（如惊恐障碍、社交恐怖、广泛性焦虑障碍和创伤后应激障碍）。
③抑制GABA氨基转移化酶&
GABA氨基转移酶能降解GABA。氨己烯酸选择性抑制GABA氨基转移酶，导致脑GABA降解减少，浓度增加。当氨己烯酸治疗7天时，能显著改善健康志愿者服缩胆囊素四肽引起的惊恐，提示氨己烯酸有抗焦虑效应。
④阻断GABA回收&
GABA转运体有4种基因，GABAⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型转运体和BCⅠ型转运体，脑中GABAⅠ型转运体最多，可将GABA回收进突触前膜。噻加宾选择性阻断GABA
Ⅰ型转运体，从而升高突触间隙GABA水平，激动GABAA和GABAB受体，可抗癫痫、抗焦虑、抗失眠和抗疼痛。开放标签研究显示，当噻加宾单一治疗广泛性焦虑障碍和创伤后应激障碍时，可抗焦虑和抗失眠。当强化治疗难治性焦虑障碍时，可抗焦虑。&&&
由于噻加宾只增加突触间隙GABA的积累，而不影响GABA的正常释放，故GABA仍在生理范围内，这可解释噻加宾比其他激动GABA能药物的不良反应小。
⑤激动GABAA受体&
直接激动GABAA受体
苯二氮卓类药物（安定类药物）通过直接与GABAA受体结合激活GABA能神经通路，增强GABA能抑制突触传递的效应。GABAA受体激活使CI-通道开放，引起细胞外CI-内流，导致细胞膜超极化，产生抑制性突触后电位(IPSP)，从而抑制突触后神经元的兴奋性，产生抗焦虑和镇静催眠作用。苯二氮卓类药物直接激动GABAA受体效应在海马和杏仁核能抗焦虑；在海马能损害记忆；在网状上行激活系统引起镇静；在皮质运动区可抗癫痫发作；在边缘系统可抗精神病和抗躁狂，并可致抑郁。
巴比妥类的中枢抑制作用与激活GABAA受体有关。与苯二氮卓类药物增加CI-通道开放的频率不同，巴比妥类通过延长CI-通道开放的时间起作用。
乙醇对GABAA受体的作用与苯二氮卓类药物相似，这种共有的受体底物作用会导致交叉依赖性的发生，但这种交叉依赖性也被用于酒精中毒的解救。苯二氮卓类药物可用于抑制酒精戒断症状，如幻觉症、震颤性谵妄和癫痫发作的出现。
部分激动GABAA受体&
帕戈隆(pagoclone)是一种GABAA受体部分激动剂，可明显减少惊恐发作，可用于抗焦虑和控制惊恐发作。
2．癫痫患者的发病与GABA水平过低有关。GABA水平过低导致神经元兴奋性过高，癫痫发作。丙戊酸钠、卡马西平，拉莫三嗪和托毗酯通过阻断电压敏感钠通道，增加GABA合成和释放，发挥抗癫痫和稳定心境的作用。氨己烯酸(vigabatrin)通过选择性抑制GABA氨基转移酶(GABA-T)，减少GABA降解，增加脑内GABA浓度，发挥抗癫痫作用。噻加宾( tiagabine)用于癫痫的治疗已取得巨大成功，通过选择性阻断GABAⅠ型转运体，增加突触间隙中GABA水平而对抗神经元的兴奋性，噻加宾也可用于抗焦虑和抗惊厥。
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含有γ一氨基丁酸环状衍生物并可改善脑功能的药物是（
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γ-氨基丁酸能系统在阿片类药物及可卡因成瘾中的作用机制研究进展.pdf4页
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童体 能性 经外科杂志年第
卷第 期 , . , . , .综述?
,,一氨基丁酸能系统在阿片类药物及可卡因成瘾中的作用机制研究进展
金义超 王桂松
摘要 在阿片类药物和可卡因成瘾形成过程中,除以往研究较多的多巴胺能系统外, 一氨基丁酸 一 ?
, 能系统亦起到了重要的作用。本文综述了近几年关于 能系统在药物成瘾过程中的
作用研究进展,分别对 及其不同的受体类型,包括
受体在药物成瘾过程中的作用进行
一氨基丁酸;药物成瘾;
中图分类号:文献标识码:
药物成瘾是慢性复发性药物依赖性脑病,其主要 子通道,
受体为 蛋白耦连受体。表现为反复使用成瘾类药物后会导致药物耐受、正性 受体由 个亚基组成,属于 一门控通道。受体活化
强化及躯体依赖,并且在停药后会出现躯体戒断症 时能够通过亚基组成的 一孔道选择性的转导
状、药物渴求及复吸行为。其中阿片类药物如吗啡等 ,
从而导致神经元的去极化,抑制神经传递。去极
以及可卡因等在能够导致药物成瘾的药物中危害最 化能够刺激细胞从而活化特定的电压门控离子通道,
大,不仅损害身体健康,还会导致严重的社会问题。 例如钙离子通道,从而调节其它细胞内进程。某些
但至今为止阿片类药物及可卡因成瘾及戒断的确切受体对碳酸氢盐离子的通透性不同在去极
机制仍不完全清楚。以往的研究大多集中在中脑边 化的过程中也起到了一定的作用。
缘多巴胺能系统介导的奖赏及正性强化效应上,但现 激动剂为蝇蕈醇,选择性阻断剂为荷包牡丹碱及木防
有的证据表明不止多巴胺能系统,其他很多神经递 己苦毒素。
受体属于七次跨膜受体,能够与
质,如一氨基丁酸 一锄? ,
蛋白耦连并活化第二信使系统和
正在加载中，请稍后...KeywordsMyricetin,Zolpidem,γ-aminobutyric acid,Inhibitory postsynaptic currents,Voltage gated calcium channels
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&&&&&&&&在现代社会中，失眠是一种常见的睡眠失调疾病，据统计，约有50％的成年人有过失眠的经历，部分患者发展成为慢性失眠，治疗起来非常困难。目前治疗失眠的药物主要集中在苯二氮卓类γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂以及少量抗抑郁和抗组胺类药物。但是，这些药物都有非常明显的副作用，包括引起头疼、恶心，其残余效应对病人第二天的工作和生活有很大影响，而且会出现停药后反弹的情况。更为严重的是，如果长期服用此类安眠药，将会引起病人对药物的耐受和依赖，从而进入恶性循环。传统的中草药在治疗失眠方面存在着巨大的潜力和优势，但大部分中草药的药理学特性及作用机制都不清楚。近几年来，香港中文大学上皮细胞生物学研究中心从草药中提取出一种有改善睡眠作用的成分，经分离提纯表明，其有效成分是杨梅黄酮。前期实验证实杨梅黄酮能有效地减少实验动物的睡眠潜伏期，增加动物的深度睡眠，而对动物的行为和生物节律没有明显的影响，但其药理学特性及作用机制不清。GABA神经递质系统在睡眠的调节中起到非常重要的作用，目前临床上常用的镇静催眠药物，如Zolpidem等，大都是作用在GABA-A受体起到助眠作用的。实验表明，某些黄酮类化合物也可以作用于GABA-A受体的苯二氮卓（BZ）结合位点从而部分的激活GABA-A受体；也有一些实验报道了某些黄酮类化合物的抗焦虑和抗惊厥样作用。但到目前为止，尚未见杨梅黄酮与GABA-A受体相互作用的报道。本实验应用脑片膜片钳全细胞记录、分子生物学、离子成像等综合技术方法，观察了杨梅黄酮对下丘脑室旁核神经元GABA-A受体介导的抑制性突触后电流（IPSCs）、电压依赖的钙离子通道（VGCC）电流、钾离子通道电流的作用；观察了杨梅黄酮对下丘脑GABA-A受体、组胺受体、Hypocretin受体等基因表达水平的影响；并观察了杨梅黄酮对原代培养的下丘脑神经元细胞内Ca2+浓度的影响。初步探讨了杨梅黄酮对下丘脑室旁核GABA能神经递质系统的调制作用及可能的作用机制。为杨梅黄酮调节睡眠的可能作用机制提供有价值的理论和实验依据。实验结果表明：1．在记录到的14个细胞当中，杨梅黄酮作用后，下丘脑室旁核神经元GABA-A受体介导的微小抑制性突触后电流（mIPSCs）的半衰减时间显著延长（P＜0.01）；其中，5个细胞的mIPSCs的频率也有显著增加（K-S检验）；3个细胞的mIPSCs的幅度明显降低，1个明显升高（K-S检验）。2．杨梅黄酮作用后，下丘脑室旁核神经元GABA-A受体介导的自发性抑制性突触后电流（sIPSCs）的半衰减时间显著延长（P＜0.01）；而细胞的mIPSCs的频率没有明显改变（P＞0.05）。3．苯二氮卓（BZ）结合位点的特异性阻断剂Flumazenil不能抑制杨梅黄酮引起的下丘脑室旁核神经元GABA-A受体介导的mIPSCs半衰减时间的延长，但Ca2+和钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaM-KⅡ）的特异性阻断剂KN-62却能阻断此现象。4．应用杨梅黄酮后，下丘脑室旁核神经元VGCC电流强度明显增加（P＜0.01），电压-电流（Ⅰ-Ⅴ）曲线向超极化方向偏转。进一步的实验表明，应用杨梅黄酮后，高电压激活（HVA）的Ca2+通道电流和低电压激活（LVA）的Ca2+通道电流都有显著增强，结果具有统计学意义（P＜0.05）。5．灌流液中加入杨梅黄酮后，原代培养的下丘脑神经元内Fura-2／AM的荧光强度明显增加，CdCl2或NiCl2可以部分的阻断此项作用；应用无Ca2+的灌流液处理细胞时，杨梅黄酮引起的荧光强度增加的现象部分的恢复。6．下丘脑室旁核神经元有三种放电模式：紧张性放电（tonic fire）、簇状放电（burst fire）和无自发放电（silent neuron）。杨梅黄酮能明显抑制紧张性放电神经元的放电频率（P＜0.05）；使无自发性放电的神经元的膜电位向超极化方向偏转，结果有显著性差异（P＜0.05）。7．应用杨梅黄酮后，下丘脑室旁核神经元K+通道电流明显增大（P＜0.05）；当应用不含有Ca2+的灌流液时，杨梅黄酮引起的此项作用不再出现。8．腹腔注射杨梅黄酮或GABA-A受体a1亚单位的激动剂Zolpidem 2h后，大鼠下丘脑GABA-A受体a1亚单位的mRNA表达均没有明显变化，处理8h后，a1亚单位的mRNA表达明显下调（P＜0.05，杨梅黄酮组；P＜0.01，Zolpidem组）。9．杨梅黄酮或Zolpidem处理大鼠2h后，下丘脑组胺1型受体（H1）和Hypocretin2型受体（Hcrt2）的mRNA表达出现明显下调趋势，但结果没有统计学意义（P＞0.05）；8h后表达恢复到正常水平。上述结果表明：杨梅黄酮可以通过增强GABA-A受体介导的抑制性突触后电流从而增强GABA的抑制作用；与Zolpidem不同，杨梅黄酮对GABA-A受体的调节作用机制不是通过作用于GABA-A受体的BZ结合位点实现的。杨梅黄酮可以通过某种作用机制促进VGCC的开放从而引起细胞内Ca2+浓度的增高；而细胞内Ca2+浓度增高介导的CaM-KⅡ的激活又会进一步引起GABA-A受体磷酸化水平的改变，此项作用可能部分的参与到杨梅黄酮对GABA-A受体的调节机制当中。细胞内Ca2+浓度的增高又会激活Ca2+激活的K+通道，促进K+的外流而造成细胞膜的超极化，进一步加强了对突触后的抑制作用。在某些实验中，应用杨梅黄酮可以增加mIPSCs的频率，表明其除了在突触后作用于GABA-A受体外，在突触前还可以在某种程度上促进GABA的释放。而分子生物学实验表明，杨梅黄酮还可以调控下丘脑GABA-A受体、H1受体及Hcrt2受体等睡眠相关基因的表达情况。杨梅黄酮对这几种基因表达调控的作用结果与Zolpidem相似。综上所述，杨梅黄酮对下丘脑GABA能神经递质系统的调制作用和Zolpidem不完全相同，其可能通过以Ca2+为核心的调节机制作用于GABA系统，通过加强GABA能神经递质系统的活性起到镇静催眠的作用。本实验对杨梅黄酮调制GABA能神经递质系统作用的研究，为杨梅黄酮参与睡眠调节的作用机制的研究提供了新的理论和实验依据，为把杨梅黄酮开发成一种安全、高效的新型助眠药物提供了新的思路。
&&&&Epidemiological studies have shown that over 50% of the adult population suffers fromsleep disorders, in which the majorities are classified as insomnia. Masses of drugs totreat insomnia in clinics produce sedative effects by facilitating theγ-aminobutyric acid（GABA） type A receptors’ function. However, most of the drugs have more or less severeside effects. Traditional herbal medicines have a great potential to treat insomnia.However, the pharmacological action of most of the over-the-counter herbal medicineremains largely unknown. Recent studies in Epithelia cell biology research centre ofChinese university of Hong Kong demonstrated that an herbal extracts from theAmpelopsis family could not only reduce sleep latency but also significantly improveNREM and REM duration during the sleeping period in both rats and humans. The activecomponent was also identified as myricetin. However, the possible mechanismsunderlying myricein induced sedation are still unknown. GABA is the predominantneurotransmitter in the central nervous system. Modulation of GABA-A receptormediated synaptic currents is one of the major targets to treat insomnia. It has beenreported that some flavonoids could interact with benzoldiazepine （BZ） binding site onGABA-A receptor. Several studies also showed that some flavonoids have anxiolytic andanticonvulsant effects. However, the modulation effect of myricetin on GABA-A receptoris still unknown. By a combination of whole cell patch clamp recording, molecularbiology and calcium imaging, we investigated effects of myricetin on GABA-A receptormediated inhibitory postsynaptic currents （IPSCs） and voltage gated calcium channel（VGCC） currents in hypot tested the action of myricetin onintracellular calcium concentration in primary cultured
comparedthe changes of mRNA expressions of GABA-A receptor, histamine receptor andhypocretin receptor after myricetin treatment. The results were as follows:1. In the tested 14 hypothalamic paraventricular nucleus （PVN） neurons, the half decay time of GABA-A receptor mediated miniature inhibitory postsynaptic currents（mIPSCs） was significantly prolonged by myricetin （P＜0.01）; in which, 5 neuronsshowed an increase of mIPSCs’ frequency, 3 showed a decrease and 1 showed anincrease of mlPSCs’ amplitude （K-S test, P＜0.05）.2. The half decay time of GABA-A receptor mediated spontaneous inhibitorypostsynaptic currents （sIPSCs） was significantly prolonged by myricetin inhypothalamic PVN neurons （P＜0.01）. However, the slPSCs’ frequency was notchanged after myricetin treatment.3. Myricetin-induced prolongation of mIPSCs’ half decay time could not be blocked byflumazenil——the specific BZ binding site antagonist. However, it could be blockedby KN-62——the calcium-calmodulin dependent protein kinaseⅡ（CaM-KⅡ）inhibitor.4. The VGCC currents in hypothalamic PVN neurons increased after myricetin treatment（P＜0.01）. The current-voltage （Ⅰ-Ⅴ） relationship curves also shifted to thehyperpolarized direction by myricetin. Further studies showed that both high voltageactivated （HVA） calcium channel currents and low voltage activated （LVA） calciumchannels currents were enhanced by myricetin （P＜0.05）.5. The fura-2/AM fluorescence intensity significantly increased by myricetin in primarycultured hypothalamic neurons. This effect could be partly blocked by NiCl2 and/orCdCl2. Myricetin-induced increase of fluorescence intensity partly recovered whenperfusion with calcium free solution.6. The hypothalamic PVN neurons could be divided into three types according to theirfiring mode: tonic firing neurons, burst firing neurons and silent neurons. The actionpotential frequency in tonic firing neurons was markedly inhibited, （P＜0.05） and themembrane potential in silent neurons was hyperpolarized by myricetin （P＜0.05）.7. The potassium currents increased by myricetin in hypothalamic PVN neurons（P＜0.05）; this effect disappeared when perfusion with calcium free solution. 8. The GABA-A receptor a1 subunit mRNA expression down-regulated after myricetinor zolpidem treatment for 8 h （P＜0.05 for myricetin treatment, P＜0.01 for zolpidemtreatment） in hypothalamus. However, no changes could be detected after 2 htreatment （P＞0.05）.9. The H1 receptor and Hcrt2 receptor mRNA expressions showed some tendency ofdown-regulation after myricetin or zolpidem treatment for 2 h, however no significantdifference can be detected （P＞0.05）. The mRNA expressions returned to the normallevel after 8 h treatment.These results suggested that myricetin somehow facilitate GABA-A receptors’ functionby enhancing GABA-A receptor mediated IPSCs. The mechanisms underlyingmyricetin-mediated modulation were different from that of zolpidem——a selectiveGABA-A receptor a1 subunit activator. The Ca2+/CaM-KⅡpathway activation rather thanBZ binding site regulation was involved in myricetin-mediated modulation of GABA-Areceptors’ function. The intracellular calcium concentration also increased bymyricetin-induced enhancement of VGCC currents, which may be contribute to theactivation of Ca2+/CaM-KⅡpathway and Ca2+-actwlted potassium channels. Themolecular biology studies showed that several sleep-related genes expressions modulatedby myricetin. However, effects of myricetin on GABA-A receptor a1 subunit, H1 receptorand Hcrt2 receptor genes expressions were similar to that of zolpidem. The modulationeffects of myricetin on these genes expressions may be mediated by an indirect way.These data demonstrated that the mechanisms underlying myricetin-induced sedationwere to some extend different from that of zolpidem. This work may provide a usefulframework to advance our knowledge of myricetin-mediated modulation of GABAergicsystem and may permit the development of a novel alternative approach to treat insomnia.
&&&&&&&&&&杨梅黄酮对大鼠下丘脑γ-氨基丁酸系统的调制作用及对6-羟基多巴胺损伤大鼠黑质—纹状体系统的保护作用研究第一部分 杨梅黄酮对大鼠下丘脑室旁核神经元γ-氨基丁酸能神经递质系统调节的作用研究7-83&&&&中文摘要7-10&&&&英文摘要10-12&&&&引言13-18&&&&&&&&参考文献16-18&&&&第一章 杨梅黄酮对大鼠下丘脑室旁核神经元GABA-A受体介导的抑制性突触后电流的调节作用18-36&&&&&&&&摘要18-19&&&&&&&&前言19-20&&&&&&&&材料和方法20-22&&&&&&&&结果22-32&&&&&&&&讨论32-34&&&&&&&&参考文献34-36&&&&第二章 杨梅黄酮对下丘脑神经元细胞内Ca~(2+)浓度及下丘脑PVN神经元VGCC电流的影响36-53&&&&&&&&摘要36-37&&&&&&&&前言37&&&&&&&&材料和方法37-40&&&&&&&&结果40-50&&&&&&&&讨论50-51&&&&&&&&参考文献51-53&&&&第三章 杨梅黄酮对下丘脑PVN神经元膜电位及K~+通道电流的影响53-69&&&&&&&&摘要53&&&&&&&&前言53-54&&&&&&&&材料和方法54-55&&&&&&&&结果55-66&&&&&&&&讨论66-67&&&&&&&&参考文献67-69&&&&第四章 杨梅黄酮对大鼠下丘脑GABA-A受体、组胺受体及Hypocretin受体等几种基因表达的影响69-83&&&&&&&&摘要69-70&&&&&&&&前言70-71&&&&&&&&材料和方法71-73&&&&&&&&结果73-79&&&&&&&&讨论79-81&&&&&&&&参考文献81-83第二部分 杨梅黄酮对6-羟基多巴胺造成大鼠黑质多巴胺能神经元损伤的保护作用83-100&&&&中文摘要83-85&&&&英文摘要85-87&&&&前言87-88&&&&材料和方法88-91&&&&结果91-96&&&&讨论96-98&&&&参考文献98-100文献综述100-115&&&&参考文献108-115尚待解决的问题及今后的工作设想115-117在学期间发表和待发表文章117-118所参加的国际国内会议及文章118-119在学期间参与课题与获奖情况119-120致谢120-121
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