亨廷顿舞蹈病病因及治疗
摘要：亨廷顿舞蹈病一种由于IT15基因上（CAG）重复导致的晚发神经退行性疾病，IT15的突变导致HttN-端具有多聚谷氨酰胺。Htt参与多种细胞过程，如基因转录的调节、蛋白质的折叠和降解、泛醌的代谢调节、线粒体功能调节等，因此突变型Htt造成多种症状并最终导致神经元坏死。针对HD发病机理的了解，科学家已经提出了多种潜在的治疗方法，部分药物已经进入临床实验。
关键词：亨廷顿舞蹈病，CAG重复，转录调节，分子伴侣，UPS，p53
Pathogenesis and therapies of Huntington’s
Abstract： Huntington’s disease (HD) is a late-onset
neurodegenerative disorder that is caused by a CAG repeat expansion
in the IT15 gene, which results in a long stretch of polyglutamine
close to the amino-terminus of the HD protein huntingtin (htt).
Involving in many critical cellular processes, including the
regulation of gene expression, the folding and degradation of
proteins, the metabolism of ubiquine, the michondrial function
etc., its mutation causes a series of serious symptoms and leads to
the degeneration of neurons in stratums and cortex, especially.
According to the study of the pathogenesis of HD, scientists have
proposed many potential therapies, and some medications are on
clinical trials.
Key words: Huntington’s disease, CAG repeat, regulation
of transcription, chaperons, UPS, p53
1. 发现历史
亨廷顿舞蹈病是一种以影响运动功能为主的神经退行性疾病，属于常染色体显性遗传性疾病。1882年Huntington
发表了个人第一片也是唯一一篇堪称经典的论文，详细报道了这种病的病情表现。虽然他不是第一个描述这种疾病的人，但是他对病情的描述却是最详尽和完美的，因此该病以他的名字命名。因发病具有明显的年龄依赖性，因此Martin称之为“人类中枢神经系统中基因决定的程序性细胞死亡”
2. 临床症状【2】
HD是以运动失调、痴呆和精神错乱为临床特征的神经退行性疾病。显性遗传，一般在四五十岁发病（如图1），发病率为每百万人4到10例，美国共有约3,000病人，另外有250,000人遗传上受到潜在威胁。发病初，病人具有性格的改变，逐渐变得不由自主的颤抖；随着病情发展，这种不自主颤抖变得更加明显，认识缺陷和精神错乱也更加突出。运动失调主要表现为舞蹈病，此外还有肌张力障碍、僵硬、肌肉痉挛和手指颤抖；认识功能失调表现为痴呆、不能自控，可能是由于纹状体或大脑皮层受损导致；精神错乱表现为感情淡漠、抑郁，也可表现为强迫症、偏执、施虐。病情持续10到30年，晚期症状表现为僵硬、肌张力障碍、运动徐缓、体重减轻。死因为吞咽困难导致的呼吸道肺炎、抑郁或慢性病；自杀也是死因之一。迄今没有有效的治疗措施。
若幼年发病更类似与帕金森综合症导致的运动失调，包括运动徐缓、肌肉僵硬、颤抖，痉挛或晕厥也很常见。病情持续短而急，平均持续时间5到20年。
&&在解剖学上，病人纹状体中型多棘神经元（MSN）首先受损，大脑皮层（cortex）同样有神经元坏死，尤其是第3，5，6层损伤严重。【3】
Figure 1【5】 HD发病时间
HD发病时间比较分散，但是四十岁左右是HD高发期
3. HD分子病理学
3.1 HD的 遗传基础
这种疾病的遗传基础知道1993年才搞清楚：为人类第四号染色体4p16.3
位点上IT-15基因突变所致。该基因编码一个相对分子质量约为348kD的蛋白质，其编码区5’-端（CAG）序列的异常重复是其致病基础【4】。这种重复序列根据其重复次数的变化可以分为四类：重复26次及更少为正常，重复27～35次的很少，36～39次可能正常也可能发病，重复40或更多致病【5】，如图2所示。
Figure 2【5】& 重复次数及其出现频率
依据重复次数可以分为四类：重复26次及其更少的，此为正常；重复27～35次的情况很少；重复36～39次可能正常也可能发病，重复40或更多致病.
并且，重复次数的多少和发病时间具有一定的关系。（如图3）当（CAG）重复次数很多时，发病时间通常比较早，20岁之前就可能发病；而且，重复序列多少和发病时间之间存在一定的线性关系。但是当重复序列次数小于55次时，发病时间与重复次数没有明显的线性关系，发病年龄可以分布在各种年龄段。
Figure 3【5】 HD重复序列次数和发病起始年龄的关系
多于60次重复发病年龄很早，早于20岁，并且重复次数和发病年龄有明显的线性关系。重复55次或更少时，重复序列次数和起始年龄之间没有很明显的线性关系。
3.2 HD的蛋白病理学基础
正常人的IT15基因编码一种成为Huntingtin（Htt）的蛋白质，由于编码区5’-端（CAG）序列的重复，因此这种蛋白质N-端具有多聚谷氨酰胺尾巴（polyGlutamine
tract），Gln的重复个数与（CAG）的重复有关。野生型Htt是一种具有多结构域和多种功能的蛋白质，包括参与转录的调节，参与细胞间的物质运输，参与蛋白质的降解过程，线粒体的产能过程等。本文将主要就野生型H&&&&&&&
tt和突变型Htt（mutant Huntingtin,
mHtt）参与转录调节、蛋白质的折叠与降解等过程展开讨论并预测可能的治疗靶标。
3.2.1转录调控【6】
DNA转录成mRNA是细胞进行基因表达的关键过程，这一过程涉及许多转录调控因子和DNA调控序列，以精细的方式进行调控。目前已经证明，Htt在转录过程中扮演了重要的角色。如果Htt发生了突变，其调控作用将受到很大的影响，进而影响Htt对基因表达的调控而引起众多HD早期症状。但是当前对于HD病人转录途径调控损伤的机制及其与HD的相关性还不是特别清楚。
1) 环磷酸腺苷应答物质和SP1介导的途径（cAMP-responsive
element(CRE)-and SP1-mediated pathways）
在HD病人受影响的几种转录途径中，环磷酸腺苷应答物质和SP1介导的途径是研究的最多的一条途径，因为由这两条途径参与调控的基因表达其表达产物对于神经元的生存是至关重要的。正常情况下，野生型Htt主要定位于细胞质基质中。以Htt参与的脑髓苷（encephalin）基因表达为例，正常Htt能够启动脑髓苷基因的转录，表达这种对于神经元生存必须物质的转录和翻译，但是突变型Htt抑制了这种必需物质的转录，进而造成神经元的损伤和坏死。（如图4）
Figure 4【6】 HD患者cAMP应答物质介导的转录失调
Huntingtin（Htt）主要定位在细胞质基质中（也有一些文献报道Htt能够在细胞核内存在）。转录因子cAMP-responsive
element(CRE)-binding protein(CREB)
结合到含有CRE的DNA片段上。转录的激活是通过蛋白质激酶A磷酸化酶磷酸化CREB，然后CREB结合CREB-binding
protein(CBP)。CBP具有固有的组蛋白乙酰转移酶活性，这就使得染色质形成开放结构，然后CREB结合TFIID的亚基TAFII130；之后结合通常的转录机器，包括TFIIA，B，E，F，H，TATA-binding
protein(TBP)。正确形成这种复合物后，RNA聚合酶II的CTD被磷酸化，启动转录
HD病人：突变型Htt聚合物通过直接或随后与CBP，TAFII130结合扰乱了CRE介导的转录。最终，CBP和TAFII130不能跟启动子中的CRE结合，所以通常的转录装置和Pol
II不能定位到启动子，转录不能被激活。
&&&突变型Htt以类似的途径干扰SP1介导的转录。
2）Htt和其他的转录途径
除了CBP和SP1，一些其他的转录因子也能够在细胞核内与Htt作用。其中Gln-Ala
repeat transcriptional coactivator CA150
能正常和突变型Htt相互作用。而且在HD脑组织样本中，CA150蛋白的表达水平随着病情的发展提高，暗示对于Htt的聚合CA150也会积累，从而影响到基因转录。另外，TBP可能参与了疾病的产生，因为这种转录因子在细胞核包涵体中也存在。而且TBP
polyQ的延伸也会引起SCA-17疾病，其症状有些与HD重合。
&&现已证明，野生型Htt能够通过调节NRSE-binding
transcription
factor对基质转录因子的征集来调控含有NRSE(neuron-restrictive
silencer elements)的基因的活性。
Figure 5【6】 NRSE介导的转录
正常：转录因子REST-NRSF结合到神经元基因（如BDNF基因）启动子中的NRSE序列上。通过与细胞质基质中的REST-NRSF结合，野生型Htt能够降低其与NRSE位点的结合，进而提高BDNF的表达，这对于神经元的生存是至关重要的。这这些情况下，激活子与BDNF结合后，BDNF的转录被激活。HD病人：突变型Htt不能与细胞质基质中的REST-NRSF结合，导致后者在细胞核中的量的增加。这样，REST-NRSF与NRSE紧密结合，召集具有去乙酰化酶活性的Sin3A-histone-deacetylase
complexes(HDAC)使染色质形成闭合结构，抑制了BDNF的转录。
3.2.2伴侣分子和蛋白酶体
在细胞中，蛋白质持续不断的被将降解成氨基酸而被新合成的氨基酸取代。新合成的蛋白质必须折叠成正确的构象，折叠过程涉及到几种伴侣分子。如果蛋白质没有折叠成正确的构象，那么它必须被重新折叠或者被泛醌-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome
UPS）降解掉。热休克蛋白Hsp70和Hsp40是两类参与形成和维持多肽正确构象的伴侣分子。如果异常的蛋白质超过了细胞的降解能力，异常的蛋白质容易形成聚合体。UPS和分子伴侣能够阻止蛋白质的聚合，只有他们无力处理大量的错误折叠的蛋白质时才会有蛋白聚集体的形成。
Htt和其他具有PolyQ的蛋白质能够跟Hsp70
和Hsp40家族的分子伴侣作用，在polyQ疾病的细胞和动物模型中也能一起沉积。分子伴侣的沉积减少了溶解态的分子伴侣，进一步导致了错误折叠的蛋白质量的增加。实验发现，Hsp70和Hsp40的过量表达能够减轻果蝇的HD症状。这表明，HD病情的产生与蛋白质的错误折叠有重要的关联。
如果分子伴侣不能重新折叠错误构象的蛋白质，它就会促进蛋白的泛醌化并使其最终被蛋白酶体降解。但在HD中发现，包涵体中具有泛醌化的蛋白质和蛋白酶体亚基，表明蛋白酶体的功能可能丧失而不能降解这些蛋白质。一些证据表明，UPS功能丧失可能对于HD的发病是核心重要的。真核生物蛋白酶体不能降解含有9-29个泛醌亚基的蛋白质，这些蛋白质必须被释放以被未知的蛋白酶降解。因此当蛋白酶体尝试对突变型Htt的polyQ
tracts进行降解时，可能导致polyQ从蛋白酶体释放而形成聚合物，或者polyQ不能释放而导致蛋白酶体失活。有实验表明将含有polyQ的Htt转入具有UPS
报告系统的细胞，
UPS几乎完全失活，这就进一步表明，蛋白质的聚合导致UPS失活。
3.2.3 泛醌代谢失调
因为亨廷顿舞蹈症、阿茨海默症以及帕金森综合症这些神经退行性疾病的典型特征都是异常的泛醌包涵体形成，所以泛醌代谢失调可能是这类疾病产生的原因之一。蛋白质的泛醌修饰能够调节很多细胞过程，如蛋白质的降解、细胞周期、基因转录、DNA修复和膜的转移（trafficking）等，扰乱的泛醌信号可能对神经细胞的功能和生存具有重要的影响。Eric
J.B等人【7】（2007）采用高通量质谱法来量化泛醌链并证明泛醌链在蛋白质上的的丰度是UPS功能强弱的生物Marker。Lys48连接的泛醌链在疾病产生的早期积聚，表明UPS功能失调是HD的一致特征；Lys-63和Lys11-连接的泛醌链，虽然他们不是蛋白酶体典型的靶标，也会在R6/2小鼠脑中积累。因此，HD与泛醌系统的联系程度比预想的程度要高，因此值得进一步研究。
肿瘤抑制因子p53和线粒体功能失调【8】
突变型Htt也能够通过增加一些细胞死亡相关基因的活性以损伤神经细胞。突变型Htt能够跟p53结合，而正常Htt不能与之结合。p53是机体主要的一种肿瘤抑制因子，能调控多种基因，包括一些影响线粒体的基因。突变型Htt结合P53导致其活性升高，进而导致大量Ca2+穿过线粒体膜，干扰了线粒体的功能而导致神经元死亡。
&p53诱导一些下游基因如Bax和Puma的表达，这些基因能够导致HD细胞模型线粒体膜的去极化。p53也能够调节ROS（reactive
species）的水平，ROS能够抑制含有Fe-S簇的酶，比如顺乌头酸酶和线粒体电子传递链复合物，尤其是HD病人脑细胞中复合物Ⅱ/Ⅲ和Ⅳ。这些干扰导致线粒体膜的去极化。
线粒体功能异常导致细胞间Ca2+浓度的升高，进而导致一系列细胞改变，包括钙依赖性的蛋白质calpain过度活跃，Calpain能够切割Htt.。Ca2+稳态的异常还可能与突触功能的改变和HD细胞线粒体神经冲动中毒（excitotoxicity）有关。
4. HD的治疗前景
&&&&&&保护知识产权，此部分省略，如需查看全文，按照文末联系方式邮件联系&
&&&&&&随着对HD了解的逐渐摄入，治疗HD应当不是遥遥无期的事情。虽然HD患者比较少，但是科学界及商业界应当承担起寻找HD治疗药物的责任，使HD患者摆脱疾病带来的肉体上和精神上的痛苦。
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小舞蹈病的治疗办法有哪些
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　　在患有小舞蹈病的时候，我们的患者都要及时的到医院进行治疗，这种疾病主要是因为风湿所引起的疾病，当发现小舞蹈病的时候，我们一定要及时治疗，有的患者因为不知道要如何的治疗小舞蹈病，导致了病情的加重，下面我们一起来看看小舞蹈病有哪些的治疗办法吧!　　1、抗风湿治疗：青霉素40-80万U肌注，1-2/d，2周为一疗　　程。过敏者可改用红霉素或者四环素，同时使用阿司匹林0.5-1.0g, 4/d, 或水杨酸钠1.0g, 4/d。　　2、对症治疗：不自主运动，氟哌啶醇0.5mg. 2-3/d, 逐渐增加剂量至不自主运动控制为止。其它可选择药物还有氯丙嗪、苯巴比妥、安定、硝基安定等。　　舞蹈病、感染性舞蹈病, 系神经系统急性感染性疾病,多见于儿童,为急性风湿的一种表现,临床特征为不规则的舞蹈样动作和。　　治疗方法　　(1)针刺:　　穴取大椎、百会、合谷、太冲、四神聪、风池。大椎斜刺13 ~ 25 mm,百会向后平刺 13 mm,四神聪向后平刺13~20 mm,均行捻转泻法;风池向对侧眼球方向针刺13~20 mm,行捻转强刺激泻法;合谷直刺13~20 mm,太冲直刺13~ 25 mm,均行提插捻转泻法。诸穴行针得气后,留针 30分钟,15分钟行针1次。每日治疗1次,10次为一疗程,疗程间隔为2天。　　(2)中药:　　自拟舞蹈汤,金银花6~30 g、蒲公英 6~15 g、制白附子3~10 g、川芎6~10 g、僵蚕10 ~20 g、煅龙齿10~15 g、珍珠粉1~3 g(冲服)、羚羊角粉0·5~1·5 g(冲服)。如伴有咽喉红肿者加玄参、黄芩、山豆根;关节红肿者加青风藤、猴耳草、生石膏、知母;者加麦冬、五味子、党参、茯苓、远志。水煎服,每日1剂,分早、晚服。10天为一疗程。　　小舞蹈病的治疗办法，我们都已经知道了，在我们生活中患有小舞蹈病的患者是非常多的，当然，治疗的办法也是非常多的，患者需要根据个人的体质，采取相应的治疗办法进行治疗，这样的情况下，我们的身体才会慢慢的恢复健康，希望大家身体早日康复!
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小舞蹈病是怎么回事？
向您详细介绍小舞蹈病的病理病因，小舞蹈病主要是由什么原因引起的。
一、发病原因本病与A型性有关，约30%的病例在发作或多发性关节炎后2～3个月发病。通常无近期或发热史，部分患者拭子培养A型溶血性链球菌阳性;血清可检出抗神经元，与尾状核、丘脑底核等部位神经元抗原起反应;抗体滴度与本病转归有关，提示可能与自身有关。本病好发于围青春期，女性较多，怀孕期或口服药患者可复发，提示与内分泌改变有关。
二、发病机制一般认为，易感儿童经A组&溶血性链球菌感染后，产生相应抗体，这类抗体错误地识别了尾状核、丘脑下核神经元的抗原，引起而致病。无并发症的急性舞蹈病很少死亡，故病理资料很少。但多数作者认为，本病主要的病理变化为皮质、基底核、黑质、丘脑底核及齿状核等处散在的和神经细胞，偶亦可见到，有时脑组织可呈现栓塞性小梗死。软脑膜可有轻度的炎性改变，血管周围有小量细胞浸润。在本病尸检的病例中90%可发现有的证据。
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