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胃肠道间质瘤临床治疗与基因突变的分析研究
本文对胃肠道间质瘤临床治疗与基因突变进行了分析。本研究对141例胃肠道间质瘤进行基因检测，用PCR 扩增和基因测序的方法检测肿瘤ckit基因第9，11，13，17外显子和PDGFRA基因第12，18外显子的序列，总结分析胃肠道间质瘤基因突变的发生规律，基因突变与临床特征的关系，并与随访资料相结合，分析基因突变与胃肠道间质瘤生物学行为及预后之间的关系。结果表明：用Flecther恶性潜能分级方法来判断间质瘤的生物学行为和预测间质瘤的预后是合理科学简单可行的标准；大部分的GIST中都存在者ckit及PDGFRA基因的突变；基因突变的发生率在不同原发部位间有差异，与年龄、性别、肿瘤大小、核分裂、恶性潜能分级、肝转移等无显著相关；格列卫治疗复发转移/无法转移GIST的效果肯定，副作用多数可耐受。
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万方数据电子出版社胃肠道间质瘤（GIST）基因检测，我们检测什么？ - 知乎专栏
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exon11突变：伊马替尼疗效最佳c-Kit
exon9突变：可增加伊马替尼剂量至600mg/d。（伊马替尼常规推荐剂量为400mg/d）PDGFRA
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\n转移性结直肠癌患者，既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，或抗VEGF治疗和抗EGFR治疗（KRAS野生型）。2.
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来源：搜狐健康
　　-13日，ESMO亚洲结直肠癌继续教育项目全国高峰会在京召开，搜狐健康对大会上的几位重要嘉宾进行了专访，了解了当前结直肠癌治疗领域的最新进展和专家共识。
沈琳教授【】
　　结直肠癌治疗为什么要进行K-ras基因检测
　　主持人：沈琳教授您好，欢迎您再次接受搜狐健康的采访。今天我们想请您跟网友分享一下结直肠癌治疗方面的话题，尤其是基因检测。首先给我们介绍一下什么是K-ras基因检测，为什么治疗结直肠癌的时候要检测它？
　　沈琳：K-ras基因检测是在表皮细胞生长因子配体和受体信号传导路径，下游路径非常重要的基因点，我们起名叫K-ras基因，这个基因状态直接影响到对于EGF单抗这一治疗的疗效。K-ras基因可能发生突变，这种改变直接影响到这一类路径当中靶向药物治疗的疗效。所以现在学界对它的关注度越来越大。
　　主持人：它在肿瘤生长过程中起到很重要的作用。
　　沈琳：它在肿瘤发生和生长过程当中是起到一定的作用。如果这个基因发生突变了，上游领导对它发下来的指令，它不在意，它自己可以自身激活，自身增长，把信号往下传，相当于上面来的指令不接受，它自己按照自己生长规律促进肿瘤细胞无序生长，对于肿瘤发生发展就会产生非常重要的影响。
　　主持人：它对于靶向治疗有非常重要的指导作用。
　　沈琳：对，EGF体单抗这一类药物，如果把上游阻断了，但是它自身突变以后不管有没有阻断与否，还是继续来发布信号，来进行增殖和繁殖，上面阻断就没用了。也就是说突变型不依赖上游信号引导，治疗中要把这一类病人排除出去，让他不必要接受这一部分药物治疗。
　　何时做K-ras基因检测好？
　　主持人：是不是所有结直肠癌患者都需要检测K-ras治疗？
　　沈琳：也不是完全这么说，但是对于一些准备接受治疗，特别需要接受靶向药物治疗的患者是需要的。接受靶向药物就是抗EGF单抗，如果没有用这一部分药物，没有进行检测，可能有一部分病人治疗是有效的，大概这样的人群占到60%左右。还有一部分人群，约40%左右人群是突变的，突变的人群，如果你接受了这个治疗，反而不如不接受药物治疗，因为它还带来不良反应，不利于病人生存。
　　但是不是说我等到马上要用药了再检测，因为很多病人都有手术史，手术的时候标本不在它现在生病所就诊的地方，你再找原来的标本非常困难。对于一些手术的人群，能够拿到组织标准，甚至复发转移风险比较高的人群，其实应该建议他早做基因分析，这样的话，对整个以后的治疗，可以拿着这个报告到任何一个地方都可以判定你是否在必要的时候，是否能够接受这个药物治疗。这也是为什么我们提倡早一点检测的原因。另外组织标本如果储存时间比较久，检测的准确性也会下降。倡导它对于高复发风险的病人，有可能应用靶向治疗药物的病人，都应该进行K-ras检查。
　　哪些手术人群需要做K-ras基因检测？
　　主持人：您能不能详细给我们介绍一下，哪些结直肠癌患者手术以后推荐他们做这一方面检测？
　　沈琳：比如已经有肝转移，切除了肝转移灶，还有淋巴结转移，将来很有可能出现复发转移的人群，检测特别有必要。而且早期的结直肠癌病人，比如一期病人，因为大概只有10%左右人会出现复发转移，可以暂时不做这种检测，将来出现什么问题再去做也可以的。对于这种高复发转移的人群，如果医生说这个病人需要辅助化疗，而且将来复发转移几率比较高，这样的病人就应该来做这一方面的检测，为他以后的治疗选择提供一个依据。如果过了几年，回来说找不到标本，那就很麻烦了。检测不到那些后续的指标就没法再进行。
　　主持人：大部分结直肠癌都需要手术的切除，还有一部分没办法进行手术切除的这一部分患者，怎么来检测这个基因？
　　沈琳：可以活检，样本量都要求一大块组织，气针穿刺活检，小的活检钳，也就是三个毫米一小立方那样一个小的不规则圆形小的标本都可以做检测。现在检测方法非常灵敏，甚至在显微镜下把一些肿瘤细胞挑出来做检测可以检测到。
　　结直肠癌转移后K-ras基因也可能发生改变
　　主持人：K-ras基因的状态在手术当中如果进行了检测，但是如果手术以后两年以后才用药，会不会产生一些变化？
　　沈琳：会的，现在有一些研究发现转移病灶跟原发病灶似乎也有改变，这种改变当然比较小。基本上转移灶和原发灶是相同的，但是极少数病人，印象中好象是在5%以下，但是这一方面研究没有细致的研究，如果近来把每个病人不同的转移病灶，包括血液转移，淋巴转移，还有原发灶复发，进行更多的监测的话，也许会发现这种差异。因为现在这种状况，在其他的实体中，像胃肠间质瘤、非小细胞肺癌都发生这种变化，基因会发生改变。目前研究结果K-ras基因检测在结直肠癌原发灶和转移灶差异非常小，一般忽略不计。如果检测它的原发灶基本可以替代，但是如果这个病人治疗的周期已经很长了，后续又出现肝转移，比较容易拿到转移灶的标本的话，我觉得也应该检测一下转移灶，这样更能真实的反映当时疾病的状态和基因状态。
　　取材对K-ras基因检测准确性至关重要
　　主持人：现在全国大的医院都可以实现K-ras基因检测吗？
　　沈琳：对，现在很多的医院可以自己做这一方面检测，另外我们国家还有很多专门的实验室，标准化的实验室也可以做这基因检测。但是现在其实因为开展得也太多了，就发现有一些实验室检测的结果不是那么准确，一个是跟检测技术有关系。最重要的还是取材，取材如果取的绝大部分是肿瘤细胞、肿瘤组织，肿瘤细胞的成分比较多，那么你检测的准确度就会增加，就会高。但是如果取的这一块组织里面包含了一部分正常组织，可能就变成假阳性，原来是突变型，可能因为正常细胞是野生型，可能测出来正常组织的，实际上是一个假象。这里面取材是特别重要的。
　　主持人：我们大结直肠癌专业委员会也再做一些推广。
　　沈琳：推广不单是大肠癌专业委员会，主要是卫生部行政行业颁布的治疗规范，以及卫生部颁布的结直肠癌诊疗规范，都是要进行需要人群进行K-ras检测，而且这个检测它是有一套流程，包括标准、取材、固定，整个处理过程都有SOP的要求。
　　主持人：只有检测准确性，才有利于治疗的准确性。
　　沈琳：如果检测错了，首先筛选人群就错了，大家就会说为什么用这个药没效，实际上本来是一个突变型，做出来就是一个假的野生型。我们经常发生这种问题，病人来自其他的医院，或者其他的地方拿来以后检测说是野生型，换了一家检测变成突变型，这样很困惑，重复检测的时候，发现它还是一种状况，肯定有一种状况是错的。检测的准确性和规范性，也是特别需要强调的。
　　K-ras基因检测后不同分型靶向治疗效果有何差异？
　　野生型有效率提高10-20% 突变型有下降 转移病人也可能治愈
　　主持人：通过您的介绍K-ras基因对于结直肠癌治疗，后续尤其靶向治疗选择非常重要的指标，如果它是一个野生型的话，可能用靶向治疗药物效果非常好。能不能接下来给我们介绍一下如果是一个野生型，或者是一个突变型的，分别用靶向药物，效果差多少？
　　沈琳：如果从晚期病人来讲，要是K-ras基因延野生型，用抗EGF单抗，有效率提高10%-20%，对于肝转移病人提高幅度更高一些，对于其他部位转移大概提高15个百分点左右，原来40%左右可以提高到60%左右。肝转移用靶向药物联合化疗，最高可以达到77%，将近80%病人从治疗获益。
　　如果突变型本来化疗达到40%甚至40%以上水平，就下降，甚至变成30%几，这是客观疗效。
　　如果是晚期病人，长期生存的话，用靶向药物有对野生型结直肠癌治疗效果非常明显的。
　　如果用于结直肠癌肝转移的人群，获益几率，肿瘤可切除几率没法比，可能治愈了，另外一个人群不能治愈，就是生与死的区别，这个差别很大。以前认为转移病人是不能治愈的，现在认为一部分的病人是通过综合治疗，完全可能获得治愈的机会，这个是了不起的进步。靶向药物给结直肠癌转移有一部分病人提供了一个非常好的生存的机会。这是很了不起的机会。
　　主持人：不仅仅是晚期的延长生存期，另外也有可能用到靶向药物以后，可以得到完全治愈的情况。
　　沈琳：对，有一部分病人可以获得治愈的机会，而且把治愈机会提高了，原来单纯依靠化疗药物，只有40%可能，它有可能提高幅度达到60%左右的几率。以前肝转移病人，真正做到单纯的手术病人能够进行切除的病人不过15%左右，通过化疗再加上靶向药物提高到20%以上，全球一年新发病人120多万，这里面肝转移晚期病人占到整个晚期全球大概占到30%、40%人群，这其中又有60%到70%肝转移病人，局限性算一算每年大概全球有上万人，甚至更多人从这里面获益，这个还是非常了不起的。
　　大肠癌如何防？
　　注重筛查和癌前病变 养生良好的生活方式
　　主持人：前面着重谈了一下K-ras基因检测的重要性，还有K-ras基因检测，利用靶向治疗方式，或者综合治疗，将整体治愈率提高了。早期发现，早期治疗这也是结直肠癌治疗治愈提高的重要手段，最后介绍一下大肠癌如何做到早期发现？
　　沈琳：其实大肠癌在所有实体瘤应该是比较容易被早期发现的，只要大家对这个疾病有一个常识性的认识，像最近几年像美国和欧洲发达地区结直肠癌发病率下降了，死亡率早期也下降了，不是说真正的发病率下降，可能对于一些癌前疾病和可能会导致大肠癌这些因素了解清楚以后，还有一些预防的措施，还有一个早期筛查措施避免一些病人从一些疾病，癌前疾病转化为结直肠癌，所以它的发病率这是一个方面的下降。
　　第二个原来生活方式，每天不运动，高胆固醇，高脂饮食，肥胖，还有一些其他的不良的生活习惯，把这个摒弃掉以后，发病率就下降了。近年来亚洲地区发病率明显升高，一个是生活方式西化，吃西餐、快餐饮食，我们说叫垃圾食品，肥胖的人群也增加了。同时好的没学会，不爱运动，还有其他的生活方式，比如烟酒等等，还有一些污染的问题，这些都会导致你结直肠癌发病率明显提高。
　　同时我们早期的筛查体系又没有建立起来，所以说像日本、韩国，其实他们都是结直肠癌高发地区，中国大城市包括北京上海这样的地区也是高发地区，如何改善这种状态，一定需要政府和老百姓，还有预防和治疗这些群体都共同参与了做这件事情，来进行宣传，包括媒体。了解一些有家族史，有不良生活史的，有一些良性疾病，但是有可能发生恶变群体，大家共同了解，共同推进，有可能还是能够把结直肠癌能够早期发现，能够早期预防，甚至阻止在癌前疾病状态。
　　主持人：整个结直肠癌发病率在逐年上升，应该在上升阶段尽量压制住，一方面通过生活习惯的改变，请您介绍一下哪些筛查有必要？
　　沈琳：首先要筛选出高危人群，哪些是高危人群要确定，比如慢性肠病的人，肠炎的人，有一些慢性感染性疾病史这样的病人。还有家族史的人，家族当中有人得结直肠癌，或者其他肿瘤史的人群。还有一些不良生活习惯，甚至比较肥胖，不爱运动，抽烟、喝酒。还有一些有一些肠息肉这样的人群一定要定期检查。只要有这样病史的病人，按照道理就应该每一年到两年进行长期的检查。对于有家族史病人，要看家族当中原来患病者的得病年龄，一般来讲在他原始得病年龄前提前二十年左右，他的后代，或者他的兄弟姐妹，直系亲属就要开始筛查了。
　　我原来有一个病人，71岁一个老人，他的父亲就是肠癌，但是他不知道是什么肠癌，很早以前，他都70多岁，这一次是结直肠癌肝转移，后来治疗好了，我问他有几个孩子，四个，最小40多岁，我说回去让每个人都去做肠镜，不到两周回来了，说谢谢你，四个孩子中有三个已经是肠息肉了，一个已经发现早期癌变，我说不用感谢我，我跟孩子们说应该感谢爸爸，他有这个信号，让你们获得了预防，孩子把息肉切除了，就没有后续的可能转移，或者再得肿瘤的机会。有一个早癌切掉，也就没任何事情。所以预防特别重要，如果不给他提醒，可能四个孩子当中至少那三个肯定会容易得的。
　　主持人：您的提醒是非常重要的，包括家庭的情况也要了解。
　　沈琳：宣传一下，让老百姓先自检一下，如果是高危人群到医院咨询，需不需要做一些专科的体检。
　　主持人：今天的采访到此结束。
(责任编辑：王乐羊)
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