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提供饮食调理手册&&α-硫辛酸在糖尿病领域中的临床应用
&& α一硫辛酸(Alpha Lipoic
Acid，LA)是一种独特的氧化一还原双向的氧化应激的强效抑制剂，LA不仅可清除体内的多种反应性氧自由基(ROS)，而且还能还原人体内的抗氧化系统，增强机体的抗氧化能力。氧化应激不仅是健康机体走向衰老，而且是许多疾病过程中的致病环节，特别是反应性氧自由基将随血糖的增高，而呈正相关的增高，因此α一硫辛酸在糖尿病的治疗中，将占有重要位置。
糖尿病面临的挑战多个循证医学结果告诉我们，死亡率与其它几个严重疾病相比，至今唯独糖尿病不仅未降还在上升，其致死的主要原因是心脑血管并发症。著名的DCCT研究结果提示，6年半的研究，看到了胰岛素强化疗
法显著地改善着微血管并发症，使微血管病变减少发生达35％，神经病变减少达76％，但未见到大血管并发症的改善；同样UKPDS结果，也见到微血管并发症减少约1／3，但也未见到大血管并发症的改观。这些著名的里程碑式的研究，应该说在推动糖尿病事业的发展方面，将给人类带来极大的启迪；但我们也不得不重新审视当前的糖尿病治疗方案，还未能做到使糖尿病的死亡率趋向下降。这种严峻的现实，应该说是对人类的一次挑战，有必要促使人们重新思考今天或未来的糖尿病治疗策略。
自由基与自由基损伤自由基是指含有未配对电子的原子、原子团或分子。在生物体中主要指反应性氧自由基
(ROS)，是指由氧诱发的自由基：如超氧阳离子(O2-)、羟自由基(OH·)、单线态氧
02等非脂性自由基；还有氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中问代谢产物，如烷自由基(L～)、烷氧基(LO一)、烷过氧基(L0()一)等属于脂性自由基；此外还有氮中的自由基：如一氧化氮(NO·)、过氧亚硝基阴离子(ONOO一)，半醌类自由基(黄素类蛋白)、辅酶Q的单电子还原(或氧化)型等。自由基是正常代谢、衰老或疾病等状态下，所有细胞在能量代谢过程中，都会伴随ATP的产生，在线粒体电子转移过程而产生的高反应性分子结构的副产品。当ROS的生成超出了生理范围和机体的抗氧化防卫能力时，就会造成细胞的损伤，此即为自由基损伤，也称为氧化应激，是任何组织损伤的一个主要的病理机制。可致DNA损伤，引起突变、凋亡、坏死等。据有关专家估计DNA的氧化损伤频率可高达：10000次／每个基因组·每个细胞·每天。蛋白质也是其攻击的主要目标，引起氨基酸残基的修饰、交联、肽链断裂、蛋白应质性，改变了蛋白质的功能。对脂质的损伤，特别是膜脂质的氧化，可引起细胞的多种损伤：膜结构的破坏、核酸的损伤等。因此，一个来源于细胞线粒体代谢过程中的副产品——
自由基，又成了主要攻击、损伤细胞、细胞膜、核内DNA、线粒体内DNA的伤害因子。具估计每人每年可以产生1000克自由基，并伴随年龄增长和疾病状态而产生增多，使之氧化应激成为机体衰老和疾病过程中的伤害原头。氧化应激存在一切疾病过程的始终，既是疾病的起因又是后果。
& 3 氧化应激是引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”
氧化应激做为源头去伤害B细胞引起或加
重糖尿病，伤害肌肉及脂肪细胞去加重胰岛素抵抗，伤害内皮细胞促成内皮细胞功能障碍，引发动脉粥样硬化等心血管并发症。
& 3．1 α-硫辛酸与
细胞保护自由基来源于细胞线粒体，同时细胞线粒体又是自由基主要攻击对象，所以氧化应激可以损伤B细胞。更糟糕的是，在各种细胞中，B细胞又是抗氧化能力相当差的。在高糖、高脂的背景下，促使线粒体ROS增加，通过升高NF—KB、p35MAP~、JNK／SAPK、Hexosamines，增强内质网病理性应激，促进B细胞凋亡，也可通过IRS-2丝氨酸／苏氨酸磷酸化导致8细胞凋亡。事实上，在当今糖尿病治疗理念上，在实现血糖尽早达标的同时，更越来越看重对B细胞的早期保护，最大限度的去延缓B细胞的衰竭进程。正如所说，糖尿病程的本质，就是B细胞衰减的进程。如果我们能去早期截断氧化应激这一源头，显然就是对8细胞抗氧化能力不足的补偿，就可最大限度的减少自由基对B细胞的攻击，减少或延续B细胞凋亡的进程，保护B细胞的功能。与此相一致，已经越来越多的证据显示，包括a一硫辛酸、维生素C等在内的抗氧化剂，都可以针对自由基对胰岛细胞的攻击产生直接的保护作用。应用药性的抗氧化剂，减少氧化应激，治疗2型糖尿病，已经取得了越来越多的实验支持及临床上的应用。
&α-硫辛酸与胰岛素抵抗体外实验证明，氧化应激在多种水平上引起胰岛素抵抗。双曲线定律告诉我们，胰岛素抵抗的持续存在，是B细胞走向衰减的重要原因。显然通过治疗手段促进骨骼肌摄取葡萄糖是防治2型糖尿病的又一重要侧面。1970年就已经发现硫辛酸可促进大鼠组织对葡萄糖的摄取。有人用胰岛素抵抗的动物模型，即肥胖型Zueker大鼠，观察静脉使用硫辛酸对离体骨骼肌摄取葡萄糖的效应C77，看到萄葡糖的净摄取量的显著增加，糖原合成的明显增强；对肥胖型Zucker大鼠腹腔内注射右旋硫辛酸，可见葡萄糖转运率提高64％，长期治疗可减少血浆胰岛素和游离脂肪酸水平；另一组研究结果，也支持硫辛酸可使Zueker大鼠肌肉对葡萄糖的摄取量的增加。在对链脲霉素诱导的糖尿病空腹大鼠中，观察到静脉注射高剂量消旋硫辛酸，可在胰岛素水平未改变的情况下。血糖水平快速下降。右旋硫辛酸需要利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)才能还原为二氢硫辛酸fl0)，因此提高了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
)／NADH比值，从而增强了糖酵解作用。有资料还表明硫辛酸可抑制大鼠肝脏内的糖异生作用，可能是因硫辛酸对一些催化糖异生作用开始环节的酶有抑制作用，而使糖异生得到抑制。1995年，Jacob等人首次报道了静脉应用1000mg硫辛酸可以明显增加2型糖尿病病人胰岛素刺激的代谢清除率(MCR)以及胰岛素敏感性，采用正常血糖高胰岛素钳夹技术评估．应用硫辛酸治疗后，葡萄糖输注率增加47％(P&0．05)，代谢清除率提高55％(P&0．05)，胰岛素敏感性提高57％(P&0．05)。在盐水治疗组没有观察到任何改善。之后。同一组人员报道了重复静脉应用硫辛酸500mg(&10天)后，看到了代谢清除率提高近30％，胰岛素敏感性提高近30％。有人报道了应用二甲双每日2克持续三个月治疗2型糖尿病人，也采用正常血糖高胰岛素钳夹技术检测。可以观察到外周葡萄糖代谢提高25％(P&0．03)。对比几种剂型和剂量关系：口服硫辛酸600～1800mg可使MCR提高17％，静脉给药500mg可使MCR提高30％，静脉给药1000mg，可提高MCR55％L13J。3．3
a．硫辛酸与代谢综合征Trevisan等于2001年报道对892名年龄35～79岁男性及903名同龄女性进行心血管病危险因素进行调查，发现心血管危险因子数量与氧化应激状态及抗氧化能力具有显著相关性，氧自由基明显增多，而还原型红细胞谷胱甘肽及过氧化谷胱肽等抗氧化酶活性明显低于对照组。认为是在炎症活性介质作用下，产生的过量自由基所致，氧化应激系MS的共同土壤。
硫辛酸与肥胖Dietrich等对肥胖与氧化应激的观察，结果显示BMI及腰／臀比与尿8一epi—PGF2(评价伴内脂质过氧化敏感的生物学指标)呈正相关。还测定126名吸烟者基础状态下抗氧化剂和安慰剂干预后的血浆异前列腺素水平，结果：BMI与异前列腺素呈显著正相关，应用抗氧化剂后2个月，血浆异前列腺素水平下降。
& 3．3．2 硫辛酸与2型糖尿病㈤
ROS与血糖呈正相关，与抗氧化剂呈负相关。通过固相提取法测定初发的2型糖
尿病与健康人血浆8一epi—PGF2，结果发现前者较后者明显升高。其机制可能为：①葡萄糖形成糖基化终末产物，促进了脂质过氧化；②
葡萄糖自然氧化及非酶糖化也可产生ROS；③高血糖激活NAD 氧化酶促进KOS产生。
& 3．3．3 硫辛酸与高血压
Reckelhoff等[17]给大鼠灌注AngII后血浆异前列腺素增加。Laursen等也观察到类似情况。Somers等观察认为ROS的增加不佳见于AngⅡ所致高血压，也见于低肾素性高血压状态。
硫辛酸与脂代谢紊乱Oguogho等测定高胆固醇血症病人LDL清除前、中、后血浆及尿中8-epi—PGF2
浓芳，结果看到清除后显著下降。
综上所见，氧化应激是MS及其各组份发病的共同土壤，MS的各组分既可通过不同机制诱导氧化应激，氧化应
激又可进一步促进MS及其各相关的危险因素，形成了互为因果的恶性循环。
α-硫辛酸与糖尿病并发症有相当可观的证据提示氧化应激在糖尿病的发病中起到重要作用。氧化应激是糖尿病并发症的共同通路，通化多元醇通路、已糖胺通路、AGE形成、蛋白激酶C(PKC)激活等，扩大氧化应激而引起或加重各种并发症；而硫辛酸可多途径阻断糖尿病并发症的进程。
α-硫辛酸与神经病变早在1959年在德国硫辛酸被用于治疗糖尿病性神经病变(DPN)，人们相信硫辛酸可
以提高外周神经对葡萄糖的利用，曾报道病人体内a一硫辛酸水平低，因此认为使用LA是一种替代疗法。至今在德
国作为处方药用于神经病变已经30～40年。近期已经完成了四个评估IA
用于治疗DPN的临床研究，一个用于治心血管自主神经病变的临床研究。2003年发表在Dia—betes Care刊物上的SYDNEY
TRIAL治疗DPN的研究，受者120人，采用单中心，随机、双音、安慰剂对照研究，使用IA
600mg，静脉点滴，每周5天，用药14天，主要降点
指标(症状总分，TSS)平均改善了5．72±1．53分(安慰剂组1．83±1．97分，P&0．001)。结论：LA可有效地改善神经病变阳性和阴性感觉症状及其它神经病变指标。
α-硫辛酸与白内障多元醇通路是糖尿病白内障的主要成因。硫辛酸对60名的大鼠有预防白内障形成的
作用。硫辛酸可通过多种途径发挥其保护作用。
α-硫辛酸与血管损伤血管内皮细胞直接暴露于高血糖环境中，是高血糖所致氧化应激的主要靶细胞。
AGE是糖类的醛基或酮基与蛋白质氨基末端的非酶性反应产物。这种反应应会通过糖的自氧化作用产生ROS。AGE通过与各种细胞如内皮细胞、神经元、巨噬细胞和平滑肌细胞表面的RAGE结合而产生损伤作用。AGE与受体结合后可引起氧化应激，并激活细胞核因子NF
B。而这些都与最终进展为粥样硬化有关，特别是N B存在于人类粥样斑块中。而抗氧化剂则可对NF
B激活有抑制作用，特别指出LA在大量靶细胞的氧化还原反应调控中发挥着主要作用。是AGE诱导的NFKB激活作用和粘附分子表达过程的抑制剂。用LA
600mg治疗3天后，可见NFKB激活水平下降们，表示LA是改善血管并发症的有效干预剂。
&& 3．4．4 α-硫辛酸与糖尿病性勃起功能障碍(ED)
ED是糖尿病常见的慢性并发症，发病机制多集中在神经病变与血
管病变的影响。近来随着对一氧化氮(NO)在阴茎勃起中作用的认识，内皮细胞性、肌源性因素对ED的影响受到关
注。AGEs使局部NO灭活增加。Seftel等测定ED阴茎组织AGEs较非糖尿病明显升高，体内产生过度的ROS，研究发现用α-硫辛酸治疗，可以改善阴茎海绵体平滑肌内皮依赖性及NANC神经源性舒张反应受损。
4 氧化应激与衰老及疾病 氧化应激它存在于生命过程中的始终，特别在免疫功能低下的花甲、古稀、耄耋老人中
将会诱发和促进许多疾病的发生发展，诸如：动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病、高血压、白内障、老年痴呆、糖尿病、帕金森病等。随着年龄的增长，人体天然抗自由基的能力，亦即抗氧化能力不断下降，加速了人体衰老的过程，当前抗氧化能力乃是防治衰老和老年病的根本手段。抗氧化剂首当推硫辛酸，它逆转胰岛素抵抗、保护和修复胰岛B细胞、减少胰岛素用量、促进线粒体的葡萄糖代谢、增强能量产生、影响新陈代谢、缓解炎症、增强免疫力，还能启动细胞的修复机制，特别是能使肌肉恢复活力。具有抑制早老性痴呆、抗衰老、提高记忆力、抗脂肪肝。另外在脑缺血、缺氧、脑外伤等脑损害后，ROS大量产生，硫辛酸的应用有效的减轻和缓解脑组织的伤害。还能预防肌肤老化，国外早已作为皮肤保健，应用硫辛酸。
5 硫辛酸及其药理作用 LA早于1937年被发现，1951年被分离、纯化，是一个手性中心的八碳二硫化合物。人体
内的LA可以在肝脏及其它组织合成，是一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，在线粒体内葡萄糖
转化为能量的途径中起重要作用，LA和二氢硫辛酸(DHLA)同样都是强力的抗氧化剂。当LA遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，I．A—DHLA；当DHLA碰到需要电子的自由基，它
就释放电子重新生成硫一硫键，DHLA-~LA，因此它是一个独特的氧化还原剂，具有双重抗氧化威力；小分子结构，一端是半胱氨酸，一端是羟基酸，使其具有双重(水溶／月旨溶)的兼溶特性，在细胞内外，都可发挥抗氧化功能，抑制AGE诱导的NF~J3激活，改善线粒体内氧化应激状态，有效保护各种细胞(8细胞、平滑肌细胞、神经原细胞、内皮细胞、巨噬细胞等)；LA不仅本身是一个强效抗氧化制剂，而且有再生循环功能，能够延长普通抗氧化剂的寿命，或促进再生。如谷胱甘肽、维生素C、E、辅酶Q等。荟萃分析总结4个临床研究，共1258例糖尿病病人每天使用LA
600mg静脉滴注，没见到有不良反应及在血中不适当药物蓄积。
6 小结氧化应激是许多疾病发病过程中的致病环节；是损伤糖尿病胰岛8细胞、加重胰岛素抵抗、损伤内皮细胞及
多种并发症的共同发病机制，是代谢综合征致病的源头。硫辛酸是氧化应激的强效抑制剂，具有双重的氧化一还原特性，不仅可以清除多种ROS，而且能还原人体内的抗氧化系统，众多循证医学证实LA是保护p细胞、减缓胰岛素等抵抗及防治并发症方面的一种新的治疗选择。特别对糖尿病神经病变显示良好疗效。安全性高。
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