生男生女在于卵子接受的是X染色体还是Y染色体_百度文库
两大类热门资源免费畅读
续费一年阅读会员，立省24元！
评价文档：
6页¥3.002页免费34页免费3页¥2.003页免费 44页3下载券2页2下载券4页免费1页2下载券1页免费
喜欢此文档的还喜欢2页免费7页免费7页免费6页免费21页免费
生男生女在于卵子接受的是X染色体还是Y染色体|
把文档贴到Blog、BBS或个人站等：
普通尺寸(450*500pix)
较大尺寸(630*500pix)
你可能喜欢丁香客App是丁香园社区的官方应用，聚合了丁香园论坛和丁香客的精彩内容。医生可通过丁香客App浏览论坛，也可以在这个医生群集的关系网络中分享和互动，建立更广泛的学术圈子。
扫描二维码下载
今日：1 | 主题：41624 | & 收藏本版
每发1个新帖可以获得0.5个丁当奖励
【资源】-Nature-Article-Y-染色体
【资源】-Nature-Article-Y-染色体
分享到哪里？
-Nature-Article-Y-chromosomeComments’title: The vital Y chromosome评论题目：重要的Y染色体Comments’abstract
对不同哺乳动物Y染色体序列的比较发现在染色体进化过程中Y染色体上大量基因丢失，而现存物种Y染色体上的基因具有非常强的稳定性。（评论正文）一般认为哺乳动物中决定性别的X和Y染色体从原初染色体的进化是从Y染色体迅速的基因丢失开始的。这种迅速变性的观点已经得到支持的事实是果蝇中发现新的Y染色体或Y染色体的片段。本期Nature由Bellott等人和Cortez等人在Y染色体的基因进化方面展示了大量的观察结果。他们发现虽然在Y染色体早期进化过程中存在一个迅速变性基因丢失的阶段，但在现存的哺乳动物（以及由W染色体决定性别的鸟类）Y染色体上保守的基因具有惊人的稳定性。研究人员所展示的数据还为作用在性别染色体上的进化的力量展示出一幅详细的画面，并为这些物种中与Y染色体连锁基因的功能一致性给出了合理的解释。在遗传学和分子生物学方面Y染色体都是一个不那么容易被研究的染色体。虽然事实上早期全基因组测序项目包括男性基因组，但由于从Y染色体上获得数据的困难性，Y染色体基本上被忽略掉，Y染色体的结构特征为多重复性序列和回文序列。Bellott等人采用了一种以前描述过的方法—将DNA上感兴趣的部分克隆到细菌性人工染色体上—来获得并组装来自四种胎盘哺乳动物的Y染色体DNA序列（大鼠、小鼠、公牛和小猿(marmoset)）还有袋鼹（marsupialopossum）。他们将这些动物的Y染色体序列与另外三种胎盘动物（恒河猴，黑猩猩和人）进行了比较。在作者们推测为三亿年前原始性染色体上的184个基因中，他们发现只有3%的基因保留在一种或一种以上的哺乳动物中（图1）。Figure 1 | Small butstable. Thehuman Y chromosome (right) is much smaller than the X chromosome (left), as aresult of extensive degeneration early in Y-chromosome evolution. However, comparisonswith other mammalian Y chromosomes by Bellott et al.and Cortez et al.show that there has been remarkable gene stabilityacross Y chromosomes following this initial gene loss.图1
很小但很稳定。人的Y染色体（右侧）要比X染色体（左侧）小很多，这是Y染色体进化过程中早期大量变性反应的结果。然而与其它哺乳动物的Y染色体相比较，Bellott等人以及Cortez等人显示在这种起始性的基因丢失作用发生后，整个Y染色体上的基因变得异常稳定。与以前报道的结果相一致，这一结果意味着在哺乳动物Y染色体的历史中早期确实发生了大量的变性反应及基因丢失。然而一旦基因经历过这种考验后，那些幸存下来的基因在Y染色体上变得异常稳定。作者们还发现他们所检测的所有八个物种中在X和Y染色体上都存在的36个基因在过去的两千五百万年里都保持稳定存在的状态。他们发现在塔马沙袋鼠（tammarwallaby）、袋獾（Tasmaniandevil）和负鼠（opossum）的Y染色体上有10个基因是三者共有的，说明在有袋动物谱系（marsupiallineage）中Y染色体稳定存在了七千八百万年。这些结果对于我们理解自然选择是如何作用来保持Y染色体上特异性部分基因的活性功能具有非常重要的意义。Cortez等人采用了一种更快捷的研究方式，他们寻找那些在雄性个体中表达但不在雌性个体中表达的RNA，然后来验证得到那些只在雄性基因组DNA中才能发现的编码这些RNAs的基因。这种方法使他们确认出在10种哺乳动物中有134个基因从Y染色体上进行转录，然后他们对这些基因的进化命运进行跟踪。通过对包括鸡（雄性有两个Z染色体，雌性有一个Z染色体和一个W染色体）和鸭嘴兽（一种单孔类动物，具有奇异的5条X染色体和5条Y染色体）的分析，作者们可以勾勒出一幅更广泛的性染色体进化的画面。他们的结果中最值得提到的是胎盘类哺乳动物、鸟类和单孔动物都具有基本独立的起源，这意味着这些动物之间Y染色体（或W染色体）上基因丢失的模式以及特异性保留的基因类型可以进行相互比较。这些数据为性染色体上的进化“层（strata）”模型增加了深度和可信度，在这些性染色体上标记着X和Y染色体序列停止重组作用并接着分离的时间点。有趣的是，虽然这些动物具有独立的起源，但作者们发现在胎盘动物、单孔动物和鸟类的最古老层的年龄令人惊讶的相仿，估算大约分别发生在一亿八千一百万年前、一亿七千五百万年前和一亿三千七百万年前。另一个性染色体上基因的重要特征是剂量敏感性。剂量不敏感的基因是那些以单拷贝存在时功能完好的基因，这些基因特别有可能成为X或Y染色体特异性基因。相反，剂量敏感性基因对于正常的健康个体则需要两个拷贝，而这样的基因则需要在X和Y染色体上都保留下来。参与基因转录调控的基因--比如编码转录因子的基因--通常在只有单拷贝剂量时不能行使正常功能，这一现象为Y染色体保留了参与转录调控因子的原因提供了一种假设。由于Y染色体富含具有转录调节作用的基因，这意味着Y染色体的功能远远超出发育过程早期呈现的仅仅是决定雄性性别开关的功能。实际Y染色体在雄性个体中还对整个基因组中的基因调节具有影响，可能在整个生命过程中以及每一种组织中的生物性功能都具有影响。可以这么说我们刚刚开始对雄性和雌性的分子生物学性质上的差异进行全面的了解，还有许多尚未解答的问题。比如Y染色体上因子的特异性相互作用使雄性和雌性之间所产生的差异到什么程度？在人体中，个体之间在Y染色体上的变异水平要低于其他染色体。然而Y染色体上连锁性序列的变化可以导致整个基因组基因表达的改变，这会在雄性个体中产生放大性的差异。虽然在成熟的Y染色体上基因的组成相对稳定，但我们都知道在Y染色体上的DNA序列的进化要比X染色体上的快。尽管我们普遍认为这种现象是Y染色体上导致自然选择作用降低的遗传重组作用停滞所造成的结果，但似乎Y染色体还具有对快速的适应性进化性变化进行很大程度调节的能力。（评论完）-Nature-Article-Y-chromosome-01Title:Origins and functional evolution of Y chromosomes across mammals题目：哺乳动物中Y染色体的起源和功能进化Abstract
Y chromosomes underlie sex determination inmammals, but their repeat-rich nature has hampered sequencing and associatedevolutionary studies. Here we trace Y evolution across 15 representativemammals on the basis of high-throughput genome and transcriptome sequencing. Weuncover three independent sex chromosome originations in mammals and birds (theoutgroup). The original placental and marsupial (therian) Y, containing these-determining gene SRY, emerged in the therian ancestor approximately 180million years ago, in parallel with the first of five monotreme Y chromosomes,carrying the probable sex-determining gene AMH. The avian W chromosome aroseapproximately 140 million years ago in the bird ancestor. The small Y/W generepertoires, enriched in regulatory functions, were rapidly defined following stratification(recombination arrest) and erosion events and have remained considerably stable.Despite expression decreases in therians, Y/W genes show notable conservationof proto-sex chromosome expression patterns, although various Y genes evolvedtestis-specificities through differential regulatory decay. Thus, although somegenes evolved novel functions through spatial/temporal expression shifts, mostY genes probably endured, at least initially, because of dosage constraints.摘要
哺乳动物中Y染色体是性别决定的基础，但由于Y染色体上含有较多的重复序列，这种特性阻碍了Y染色体的测序以及相关的进化研究工作。在此我们基于高通量基因组和转录组序列测定，对15种代表哺乳动物Y染色体的进化情况进行了跟踪研究。我们发现了哺乳动物和鸟类（外群）中三种独立的性染色体起源。含有性别决定基因SRY的原初胎盘动物和有袋动物的Y染色体是约一亿八千万年前在兽亚纲哺乳动物（therian）先祖中出现的，同时出现的还有携带可能具有性别决定作用基因AMH的单孔类动物五条Y染色体中的第一条Y染色体。鸟类的W染色体可能在约一亿四千万年前在始祖鸟中出现。Y或W染色体上所携带的基因库较小，大多数基因具有调节性功能，这些基因在分层作用（stratification）（重组停止）和基因丢失事件发生后被很快确定下来并保持一定程度上的稳定性。虽然在兽亚纲哺乳动物中这些基因的表达有所降低，但Y或W染色体上的基因显示出非常保守的原初性染色体的表达模式，而Y染色体上不同的基因会通过差异性调节衰减作用进化形成睾丸特异性表达基因。这样看来，虽然Y染色体上的某些基因通过时空性表达的变化进化出新的功能，但Y染色体上大部分基因可能会由于剂量限制作用保持了原有的功能，至少在初期阶段的情况是如此的。（正文）在大多数哺乳动物中，Y染色体都需要对默认性别—雌性—发育过程背后的程序进行重新控制实施。现存的哺乳动物具有一种XY（雄性配子异形）性染色体系统，也有一些次级XY染色体缺失的很少见的例外存在，但性染色体在兽亚纲哺乳动物（胎盘类和有袋类）以及卵生单孔动物中是从不同的常染色体进化形成的（图1）。兽亚纲哺乳动物都具有同样的XY系统，而单孔类动物则具有部分与鸟类性染色体同源的多条X和Y染色体，鸟类性染色体系统是雌性配子异形（ZW系统）。性染色体的分化作用是通过Y染色体上基因重组停止发生的，导致Y染色体上选择作用减少、相关基因衰减、重复序列积累。最近有人在研究Y染色体的衰减对X染色体进化的影响，但由于Y染色体上富集重复序列而使其序列组装不易完成的事实对Y染色体自身的进化研究形成了阻碍。尽管如此，通过人们的努力已经完成了三种灵长类动物（人、黑猩猩和短尾猕猴）Y染色体全序的测定以及肉食动物（猫和狗）Y染色体大部分的序列测定工作。这些序列与小规模的研究结果一起为Y染色体的进化提供了初始性的线索，比如通过扩增子序列积累的Y染色体基因稳定性作用。然而，我们对于Y染色体进化的理解由于已有Y染色体数据在数据上和所代表的进化遗传代表性方面的有限性还停留在非常低的水平上。 Figure 1 | Y (W)protein-coding gene repertoires and their origins. Top, Y/W genes andstrata (genes are ordered within strata based on dS).Genes added to differentiated sex chromosomes (‘Added’) and independentlyrecruited genes (red text) are indicated. For echidna and ostrich, only genesshared with sister species (platypus and chicken, respectively) were identifiedon the basis of genomic sequencing data. For bird strata age estimations,turkey and zebra finch Z gametologues were included. Bottom, phylogenetic tree of the 19 species. Lineages,divergence times and origins of strata and genes are indicated. For therianstrata, monotreme S1 and bird S1, refined age estimates on branches are basedon dS trees (Extended Data Fig.5a–f).More approximate placement on branches for platypus S2–S5 and chickenS2–S3 (genes for which strata could not be assigned with confidence are listedas undefined, SU) are based on pairwise (median) dSvalues of stratum genes (dashed lines). Note that although actual Y chromosomeassemblies underlie the previously published12 dog/cat Y repertoires shownhere, the repertoires may be incomplete, because these assemblies (inparticular for cat) are incomplete12. 1,multi- y, j, intact genes in chimpanzee formerly annoA&B 1&2, YAR, Y-added region.图1 Y（W）染色体上编码蛋白的基因目录及其起源。上，Y/W染色体上的基因及分层（层内基因按ds排序）。被安排到分化后性染色体上的基因以及独立征募的基因在图中分别标示出。对于针鼹鼠（echidna）和鸵鸟（ostrich），在基因组测序数据的基础上只有与姊妹种属（分别为鸭嘴兽和鸡）共有的基因被确认出来。对于鸟类层年龄的估算，图中包括了火鸡和灰头文鸟（zebrafinch）的配子同源物。下，19个物种的进化树。图中标出了谱系、分隔时间、层的起源和基因。对于兽亚纲层、单孔动物S1和鸟类的S1来说，分支中重新确定的估算年代基于ds树（扩展数据图5a-f）。在鸭嘴兽S2-S5分支和鸡S2-S3分支上更多的大致位置（这些层中不能带有置信度被确定的基因按未确定标记，SU）是基于层基因（虚线）成对儿ds值（中值）确定的。注意虽然我们在此显示了实际以前发表的狗/猫Y染色体基因目录背后的Y染色体组装情况，但这一目录也许并不完全，因为这些组装体（特别是猫的）不完整。+表示多拷贝基因；ψ表示假基因；ξ表示以前认为是假基因的黑猩猩中的完整基因；A&B1&2为已知复制；YAR为Y被加入的区域。哺乳动物Y染色体的基因目录为了研究Y染色体的进化情况，我们研制开发了一种减除法，它可以在对于两种性别高通量转录组和基因组测序的基础上直接对Y染色体上雄性特异性（非假常染色体基因）的外显子进行组装和分析（扩展数据图1）。简略地说，就是将没有绘制到雌性参考基因组中的雄性特异性RNA测序阅读的雄性转录物进行组装。使用全基因组序列数据对Y染色体特征进行确定，即真正的Y染色体转录物会得到雄性唯一性的基因组阅读支持的。通过使用其它物种Y染色体上基因同源物对雄性特异性基因组数据进行筛选可以检测出没有表达或低表达的基因。基因组数据还可以用来支持先祖性Y染色体基因的缺失（即这些基因的进化性丢失）。我们使用大规模PCR或基于Sanger测序的雄性/雌性基因组DNA的筛选和已经发表的Y染色体的序列来验证我们的方法，这样确定出一个已知种属完整的Y染色体上所有基因的编码序列（对于那些在样本组织中不表达以及缺乏已知Y染色体同源物的基因有可能成为例外）有可能被推导出来。我们将这一方法应用在我们收集的对十种哺乳动物（补充表1-4）的测序数据上。将这些结果与已知的Y染色体序列结合在一起，我们可以对哺乳动物纲（Mammalia，胎盘类或真兽类、有袋类、单孔类）中覆盖所有主要谱系的15种动物的Y染色体进化情况进行分析，其中不包括真兽类中的贫齿目（Xenarthra），包括两种现存的单孔类家族（鸭嘴兽和针鼹鼠）以及所有主要的“更高等的灵长类”（即猿类，包括大猩猩、旧世界猴和新世界猴）。为了比较，我们还准备了鸟类（鸡）W染色体的类似数据。我们在10个以前没有检测过的物种中确认出了134个不同的Y染色体上编码蛋白的基因，这样大致上将以前已知的Y染色体基因数量翻了一倍（图1，扩展数据图3；注意对于所有检测到Y连锁的基因，在基因符号末尾加注了一个字母Y），另外还有214个特殊的假基因和非编码RNAs（补充表5-17，补充数据1）。我们的阅读覆盖分析结果预计每个物种有0到6个多拷贝编码蛋白的基因，其中一些基因在其它物种中也存在，因此应该属于保守的扩增子性的Y区域。155个特殊非编码RNAs似乎来自扩增子区域，每个位点大致有两个或两个以上的拷贝。我们对所有最近确定的鸡W染色体上编码蛋白的基因进行了复原并增加了11个特殊的非编码RNAs。真兽类动物Y染色体基因的起源我们接着对Y染色体上的基因开始独立于其同伴X染色体进化的时间进行检测，或者说我们想知道是什么时候这些Y染色体上的基因通过转位（transposition）和易位（translocation）作用从常染色体或X染色体上征募到已经分化了的Y染色体区域上。我们对所有带有不同性染色体的外群物种的所有Y染色体基因、X染色体上的同源基因以及常染色体上的同源物进行了进化树的重建（扩展数据图4，补充数据1）。在这些进化树中，节点的位置反映出Y染色体和X染色体之间的分隔，相对于谱系分隔作用，这种位置标记一个已知的Y染色体基因出现的进化位置。为进一步确定年代，我们对Y/X同源性基因分化前后在同义位点的分隔速率（ds）进行了检测（扩展数据图5a-f）。Y染色体是由在特定时间点停止重组作的特殊区域（层）组成的。我们的原始真兽类层1（S1）的进化时间与S2类似，都是产生于同一个先祖性原始性染色体部分（Y/X保守性区域，YCR/XCR），说明其起源于最近共同的真兽类祖先（图1，扩展数据图4a），这一结果确定了人和其他真兽类动物的性染色体是在真兽类动物和单孔类动物分离后出现的，而且向一些以前研究结果所意味的那样，并不是所有哺乳动物中都存在的。需要注意的是，真兽类动物性染色体的起源仅仅在约一亿八千万年前真兽类和有袋类动物分开之前发生的（图1，扩展数据图5a），这一结果与我们之前的假设是一致的。S1中含有一套共有的四个基因，包括性别决定基因SRY，这一基因从大多数真兽类动物开始有性染色体时到现在一直保持不变，虽然在某些物种中一些S1基因明显变得可有可无（图1）。有趣的是，有袋类动物中保持的基因数十原始性S1基因的两倍。最后，需要注意真兽类动物中发生S1分化后，Y染色体上的性染色体同源基因的ds相对于X染色体逐渐增加（Benjamini-Hochberg校正后P&0.05，Mann-WhitneyU检验；扩展数据图5g，7a-d），说明以前对真兽类动物报道过的雄性突变的偏好性（即由于更多生殖细胞分裂的数量而产生的雄性比雌性更高的突变率）自从性染色体的出现以来对基因组进行了修正。S2层在真兽类先祖中约一亿一千七百万年前出现，是在真兽类与有袋类分开后发生的（扩展数据图4b，5b），这一结果与某些之前的报道一致，但与另一些结果相反。在有袋类动物中一种独立的含有两倍于真兽类S2基因数量的有袋类S2，是在真兽类S2出现前约三千七百万年在有袋类先祖中出现的（扩展数据图4e，5c）。因此，在真兽类动物和有袋类动物中兽亚纲拟常染色体区域（PAR）以不同的速率缩减，这一过程中包括之前所预计的两个基因（KDM5D和UBE1Y1）的趋同分化作用（图1）。S3是对于已经建立的性染色体上一种较大的常染色体性加附作用（Y/X加附区域），我们对于S3分析的结果显示S3种包含七个基因而且这一层已经在常见的真兽类动物祖先中确定了（图1，扩展数据图4c），就像以前推测那样。S3是在约一亿一千六百万年前胎盘哺乳动物受到大辐射之前分化形成的，所发生的时间与S2相同，甚至是伴随S2形成而发生的（比如同样颠换事件的一部分，扩展数据图5d），这意味着真兽类MSY只是由约六千万年的S1然后是真兽类和有袋类动物的分开。就像S1和S2的情况那样，S3所包含的基因在进化过程中异常稳定（图1）。然而让人好奇的是，与S1相似（HSFY、RPS4Y），啮齿类和绒猴类动物各自独立地丢失了同样的两个S3基因（TMSB4Y和Cyorf15Y），而TMSB4Y还在劳亚兽类中独立地发生丢失（图1）。还有需要注意的是大象（15个）要比绒猴（9个）保持多6个先祖性S1-S3基因，真兽类所带有的S1-S3基因目录最小。像以前定义的那样，进一步的分析结果显示S4和S5的所有基因在约两千五百万到四千万年前起源于共同的狭鼻猿（catarrhine）（旧世界猴/大猩猩），但有一个基因例外（TBL1Y），这一基因预计在四千万年前共同的猿类祖先中出现。绒猴的Y染色体上有一个独特的基因XG，这一基因跨越人的PAR边界，在大象的PAR区域中保持。还有基因AMELY也驻留在PAR边界附近，可能在灵长类动物和劳亚兽类动物中分别独立出现的。MBTPS2Y在南美有蹄类动物（afrotherian）中作为独立性S4的一部分出现，而MED14Y则代表大鼠中最近获得的一个基因。灵长类动物Y染色体在最近的进化中通过各种（反式）转位（transpositions）或易位（translocations）作用从常染色体上征募了一些其他基因。这些结果描绘了真兽类动物Y染色体最近的动态、部分趋同性的进化情况。虽然现存Y染色体上的基因数很少，但上述结果说明许多Y染色体上的基因经历了很长的进化性时间阶段。对Y染色体基因丢失动态的建模结果揭示出S1-S3基因的衰减在分化作用中很快进行，其速率与之前估算很接近，但当很小数量但明显具有必要性的基因目录确定后这种衰减作用明显消失了（扩展数据图8c）。单孔动物Y染色体生物学和进化情况以前对于单孔动物Y染色体上基因的含量以及Y染色体的进化情况我们基本上不了解（鸭嘴兽有5条Y染色体，而由于Y5-Y3的融合针鼹鼠有4条Y染色体），而鸭嘴兽的X染色体是唯一有已经组装的基因组的单孔动物，而鸭嘴兽X染色体的重建也只是完成了一部分。为了对单孔动物性染色体进化进行研究，我们对25个确定的单孔动物中Y染色体上编码蛋白的基因与其X性同源物的出现时间进行了确定。由于对目前已组装的X染色体没有任何性同源物可以指定分配，因此我们对25个基因的性同源物中的23个进行了X染色体的性质确定并在雄性/雌性基因组阅读覆盖率和同线性制谱的基础上对可能的位置进行分析（扩展数据图6，补充数据表19，20），结果揭示出单孔动物性染色体同源物产生于各种不同的先祖同线性区域中，这些区域在进化过程中通过基因组重排作用组装起来。我们在单孔动物中检测到6个可能的Y染色体层，其中的5个出现在鸭嘴兽—针鼹鼠的祖先中（图1，扩展数据图5h）。因此，几乎所有的鸭嘴兽Y基因（25个基因中的22个）都是在共同的单孔动物祖先中至少五千万年前分化形成的（补充数据1）。重要的是，单孔动物的S1在单孔动物进化过程中起源于一亿七千五百万年前（扩展数据图4f，5e），这一结果与我们所得到的真兽类性染色体的起源时间一起，意味着在哺乳动物中发生了两种独立的但基本上同时的性染色体起源事件，排除了从一种哺乳动物性染色体系统传递到另一种哺乳动物中的可能性，产生的问题是两亿年前哺乳动物共同祖先中性决定本质中的问题。值得注意的是，S1的一个基因是AMH，这一基因编码一种抗Mullerian的激素，是脊椎动物中性别决定级联反应的一个关键的组分，在真兽类动物中随着SOX9的激活会对雌性生殖器官的发育起阻碍作用，SOX9被SRY所激活。我们发现AMH在单孔动物中具有Y连锁性质，而且是最古老层S1的一部分，这些发现与发现AMH可能在SOX9表达前产生以及AMH在某些脊椎动物中作用主要的性别决定触发因素结合在一起，使这一基因成为单孔动物主要性别决定基因的一个重要候选者。基于我们同线性方法所得到的结果和最近对于S1基因MED26Y制得的图谱，我们预计AMHX会定位在染色体X1上（补充表19，20）而AMHY则会成为Y5的一部分，这与AMHY产生于对应鸡28号染色体的一种先祖性谱系的情况相似。提醒注意，我们通过物理图谱确定了AMHY定位于Y5（扩展数据图7e，f）。我们的结果支持这样一种场景即一段含有AMH的先祖性染色体片段假设与原始性染色体Y5-X5发生了融合，形成了最初单孔动物的原始性染色体。这些基因分化后发生了与常染色体之间的各种易位和融合作用，并发生了随后的分化作用，最终导致形成了只有两个基因（FEM1CY和HNRNPKY）是从起初的Z染色体同源物原发性Y5部分衍生出来的现在的Y染色体。让人好奇的是，与真兽类动物同时发生，单孔类动物的Y染色体也获得了DAZ和SLY同源性基因。最后，与我们在正兽亚纲中所得到的结果相反，我们并没有检测到单孔动物Y染色体和X性染色体同源物之间ds值的显著差异性（扩展数据图5g），这说明在单孔动物中雄性突变偏好缺乏或非常有限。W染色体的起源接着我们对鸡的W层首次进化发生时间进行确定（图1，补充数据1），我们利用了最近得到的鸟类基因组序列中Z染色体同源物以及雄性和雌性鸵鸟的RNA-seq数据，鸵鸟代表了最基本的鸟类谱系走鸟类（ratite）。与之前的研究结果相反，这一分析的结果揭示出在约一亿四千万年前常见鸟类祖先中出现的带有两个基因（HNRNPK和KCMF1）的起始层（扩展数据图4g，5f），而鸡的其他W层似乎起源于鸟类进化的晚期（图1），尽管更精确的进化发生时间的确定还需要其他鸟类W染色体序列。KCMF1和HNRNPK是广泛表达的持家基因（housekeepinggene），这两个基因分别独立地保留在鸟类的W染色体和单孔动物的Y染色体上（这反应出它们具有共同的祖先），因此这两个基因并不代表很明显的性别决定性基因而是为保持原始性染色体Z/W基因剂量而保留下来的剂量敏感性基因。我们的结果与鸟类中基于Z剂量的性别决定机制是一致的。Y染色体和W染色体上基因的功能性进化为了理解为什么从起初原始性染色体目录中只有一小部分特殊的9-25个Y/W编码蛋白的基因被保留了下来，我们通过模拟对这些基因是否具有特殊的功能进行了检测，模拟过程起始于原始性染色体连锁的先祖性基因群，然后随机移动到其他基因上直到得到目前的Y/W染色体上的基因数。然后我们对模拟基因群的功能与使用基因本体注释（GO）得到的结果相比较。提醒注意的是，这种分析的结果揭示出在不同的Y或W染色体上带有类似功能的高度非随机性的基因群被保留下来（校正后P&0.01，单尾alpha检验）。现存Y/W染色体上的基因大多参与转录和转录调节以及特异性DNA结合即转录因子活性作用，这与最近在果蝇中所见到的结果相一致，说明现存的Y染色体上的基因至少最初保留下来是为了维持先祖性基因的剂量，因为调节性基因和具有结合功能的基因通常会发生单倍体剂量不足的问题（haploinsufficient）。对于具有不同性别染色体系统的物种中Y/X染色体基因的常染色体同源物的表达水平并没有受到性别相关选择作用的影响，可能会起到对原始性染色体表达水平进行测量的作用。使用这种过程的Y/X性染色体同源性原始性染色体前体推测的表达水平要比在所有脊椎动物谱系中其他原始性染色体基因的表达水平高（扩展数据图8a），这一现象证实了前面提到的观点即现在的Y染色体基因是从具有普遍性（剂量敏感性）功能的高表达基因中衍生出来的。与这一观点相一致的是，X/Z性染色体基因同源物显示出要比其他X/Z连锁基因更高的表达水平，X/Z性染色体基因同源物被预计会普遍保持其原始性的功能（扩展数据图8a）。正兽亚纲动物Y基因的表达水平由于性染色体的分化作用下降（校正后P&0.05，Mann-WhitneyU检测），其目前（中值）表达水平为3.1（负鼠）到15（啮齿类动物）倍低于单个原始性染色体等位基因所推测的原始表达水平（图2），这一现象反映出Y染色体基因的部分调节性衰减作用以及/或朝向新功能的进化作用结果。进一步的分析结果显示许多正兽亚纲动物Y染色体基因保持了原有的普遍表达的原始模式，其中有趣的例外是SRY和AMHY基因，这些基因似乎已经在原始性染色体上具有了性染色体的偏好性（图3）。尽管如此，在Y染色体上进化形成新表达模式的基因数量要比X染色体或常染色体上的基因多（校正后P&0.05，Fisher精确检验，补充表23）。所有这些Y染色体上的基因都进化成为睾丸特异性表达模式（图3），这一现象与Y染色体只限于在雄性中传播相一致。特别要提到的是，正兽亚纲的Y染色体基因通过经历在体细胞组织中大量强表达降低作用而不是在睾丸中进化形成睾丸特异性表达模式的（P&0.05，Mann-WhitneyU检验；扩展数据图8b）。因此，睾丸特异性的表达模式是通过差异调节性衰减而不是在睾丸中的上调作用进化形成的，这与在果蝇中所见到的现象相一致。与正兽亚纲动物相反，鸭嘴兽的Y染色体基因和鸡的W染色体基因显示没有相对于它们原始性染色体前体的整体表达减少的现象，其中大部分基因仍然保持原始的空间表达模式（图3）。因此，在单孔动物和鸟类中Y/W染色体上基因的表达保持作用非常强。Figure 2 |Expression level evolution on amniote sex chromosomes.a–d,Expression level distributions (based on medians across somatic tissues ortestis) of Y genes (Y);X genes in males (Xm) and females (Xf); precursors ofX/Y genes on proto-sex chromosomes in males (Pm) and females (Pf). e, Similar distributions for(proto-)sex chromosomes in chicken. Note: for proto-sex chromosome plots,inferred expression output values were calculated per single gene copy/allele,to assess conservation of ancestral expression levels in current single Y (W)chromosomes. Significant differences (Mann–Whitney U-test): Benjamini–Hochberg-corrected *P&0.05, **P&0.01. Error bars, maximum and minimum values, excludingoutliers. f–j, Median current/ancestral expression level ratios forindividual genes. Error bars, 95% confidence intervals. Ratios are plotted on alog2 scale, that is, a ratio of 0 (non-log2 ratio of 1, red line) indicatesthat current and ancestral expression levels are similar. R2 statistics represents the best fitto a third-order exponential curve. Gene numbers (n) underlying the data are indicated.图2
脊椎动物（amniote）性染色体上基因表达水平的进化a-d，基于体细胞组织或睾丸中表达中值的Y染色体基因、雄性（Xm）和雌性（Xf）中X染色体基因以及雄性（Pm）和雌性（Pf）原始性染色体上X/Y基因前体的表达水平分布情况。e，在鸡种性染色体上基因的类似情况表达分布。注意：对于原始性染色体图，所推测的表达输出值按每个单基因拷贝计算，为评价在现有单Y（W）染色体上原始性表达水平的保守作用。显著性差异（Mann-WhitneyU检验）：Benjamini-Hochberg校正后*P&0.05，**P&0.01。误差柱代表最大和最小值，不包括极端值。f-j，单个基因现代/原始表达水平比率的中值。误差柱为95%置信区间。比率按log2的比例制图，即比率指为0意味着现代和原始的表达水平相似。R2统计代表三级指数曲线的最佳拟合。图中在数据下面标注了基因数量（n）。Figure 3 | Spatial expressionpattern evolution on amniote sex chromosomes. Expression patterns of Y/X genes and proto-sex chromosome (P)precursors (inferred from 1:1 autosomal orthologues in outgroups), or ‘addedgenes’ (AG) and duplicate/precursor genes (asterisk), in males and females, asassessed by the tissue-specificity index. Grey indicates udarker tones of colours indicate increasing specificity of expression in agiven tissue. For some genes, homologues could not be analysed (for example,owing to lack of X
not applicable, NA).图3 脊椎动物性染色体空间表达模式的进化在雄性和雌性中，Y/X染色体上的基因、原始性染色体（P）前体上的基因以及后增加的基因（AG）和复制/前体基因（星号）的表达模式，这一结果通过组织特异性指数来评价。灰色表示普遍的表达；更深的颜色表示某种组织中表达特异性的增加。对于某些基因的同源物不能进行分析（比如由于缺乏X的拷贝或数据遗失）。为了研究正兽亚纲动物睾丸特异性Y染色体基因的功能，我们使用小鼠作为一种模型，对小鼠Y染色体上基因通过使用已经发表的数据对所有主要睾丸类型细胞中的表达进行评价。与普遍表达的Y染色体基因相反，睾丸特异性Y染色体基因的转录物只限于三种生殖类细胞：有丝分裂型生殖细胞（精原细胞）、减数分裂型细胞（精母细胞）以及特殊的减数分裂后细胞（圆型的精细胞）（扩展数据图9a）。虽然这些基因在精细胞中的高表达水平可能会部分反映了整体处于开放状态的染色质促成的“杂乱的”转录作用，但这也可能说明减数分裂后的功能性，这与发现精细胞中精细胞特异性SLY基因是一种性别染色体调节物的现象是一致的（扩展数据图9a）。可以检测到的非编码性的以及假基因性的Y染色体转录物的现象通常是各个物种中睾丸特异性的，有时还具有多基因组拷贝（补充表5-17）。值得提到的是，小鼠几乎所有的Y染色体转录物都特异性表达在精细胞和精母细胞中（扩展数据图9b），这一现象可能主要是染色质开放的环境状态造成的。与精细胞相比在精原细胞中丰度更低的转录物被认为是减数分裂型性染色体的失活作用造成的，这种作用抵消了转录的杂乱性。整体Y染色体的进化以及选择压力为了进一步了解Y染色体进化过程选择性的特征，我们对分支特异性无义替换（dN）和同义替换（dS）的速率进行了计算，结果揭示出与X/Z性染色体同源物以及常染色体前体相比较，Y/W染色体上基因的dN/dS值大大增加，这一结果与之前的研究工作的结果相一致（扩展数据图10a）。Y染色体分支的dN/dS值总是具有统计显著性的低于1，我们发现无论对于最基本的Y染色体基因分支还是对生殖分化作用后的分支合并在一起都没有正向选择作用的证据。因此在某些物种中某些Y染色体上的基因通过正向选择作用被修整过，但Y染色体的进化过程通常的特点是松弛的纯化性选择作用，这与MSY上受损的选择作的结果相一致。所以，Y染色体上的基因可能通常只是保持了先祖性蛋白的功能，这与下面的现象相一致，即SRY甚至可能被其X染色体的对应部分以及功能性前体SOX3进行功能性取代，而特纳综合征（Turnersyndrome）背后大多数X染色体基因不仅逃脱了X染色体的失活作用和强纯化选择作用而且还保持了Y染色体的同源物。这些现象与我们的表达及模拟研究的结果一起，这些情况说明大多数Y染色体上的基因至少起初由于调节性剂量限制而被保存下来。然后某些Y染色体上的基因在精子形成或发育过程中主要通过时间和空间表达模式的改变进化形成了新的功能，这一点可以通过正兽亚纲动物中性别决定基因SRY的情况来说明。（全文完） -Nature-Article-Y-chromosome-02Title:Mammanlian Y chromosomes retain widely expressed dosage-sensitive regulators题目：哺乳动物Y染色体上保留了广泛表达的剂量敏感性调节因子Abstract
The human X and Y chromosomes evolved froman ordinary pair of autosomes, but millions of years ago genetic decay ravagedthe Y chromosome, and only three per cent of its ancestral genes survived. Wereconstructed the evolution of the Y chromosome across eight mammals toidentify biases in gene content and the selective pressures that preserved thesurviving ancestral genes. Our findings indicate that survival was nonrandom,and in two cases, convergent across placental and marsupial mammals. Weconclude that the gene content of the Y chromosome became specialized throughselection to maintain the ancestral dosage of homologous X-Y gene pairs thatfunction as broadly expressed regulators of transcription, translation andprotein stability. We propose that beyond its roles in testis determination andspermatogenesis, the Y chromosome is essential for male viability, and hasunappreciated roles in Turner’s syndrome and in phenotypic differences betweenthe sexes in health and disease.摘要
人的X和Y染色体是从一对儿普通的常染色体进化形成的，但许多年前遗传性衰减作用对Y染色体造成巨大的破坏，Y染色体上只有百分之三的原始基因保留了下来。我们通过对八种哺乳动物重建其Y染色体的进化过程来确认那些保留基因中的偏好性以及保留了幸存原始基因的选择性压力。我们的发现说明这种基因选择性的存活作用并不是随机的，在两个实例中胎盘类和有袋类哺乳动物都存在趋同进化的情况。我们得出的结论是Y染色体上的基因内容通过为保持同源性X-Y基因对的先祖性剂量而进行的选择作用变得特殊，这种同源性X-Y基因对以广泛表达的转录作用、翻译作用和蛋白稳定性调节物的身分实施功能。我们认为除了在决定睾丸的发育形成以及精细胞生成的作用之外，Y染色体对于雄性个体的存活具有必要性，而且目前在特纳综合症方法以及在健康和疾病状态下两性之间的表型差异方面Y染色体的作用都没有得到足够的重视。（正文）人的X和Y染色体是在三亿年以前从常染色体中进化形成的。在进化过程中原来染色体上的先祖性基因只有3%在Y染色体上保留下来，X染色体上则保留了98%。Y染色体上这种遗传性衰减作用起初进行得非常快，但在两亿五千万年前时几乎完全停滞下来，形成了一个稳定的先祖性基因群。Y染色体衰减的数学模型假设所有的先祖性基因具有同等的存活机会。但我们对于人的Y染色体的初始研究工作结果说明Y染色体上的基因具有功能一致性，这一结果促使我们想知道是否哺乳动物的Y染色体偏好性地保留了一组先祖性基因，而如果确实如此的话，这些存活下来的基因又有什么共同的特征。由于对先祖性常染色体基因内容认识上的局限性，我们早期对于人的Y染色体的分析工作曾受到过阻碍。最近我们通过不同种属之间的比较来重建各种属的基因内容并确认出X和Y染色体上的获得性基因。人的X染色体获得并扩增了睾丸表达的基因家族。与此相类似，我们将人、黑猩猩和恒河猴之间的Y染色体进行比较，结果说明Y染色体上存在近期获得并扩增的睾丸特异性基因群。所以人的X和Y染色体都通过获得一些在其先祖性常染色体上未曾存在过的基因来使雄性生殖系统得到特化作用（specialization）。我们首先排除了这样一种可能，即获得性基因可以独立地对先祖性Y连锁基因的某些特征进行检验，这些特征指的是遗传衰减发生时存活下来的基因和丢失的基因之间存在的差异。因为人、黑猩猩和恒河猴的Y染色体共享几乎完全相同的先祖性基因，所以我们对另外五种哺乳动物进行了分析，从而使我们在研究遗传衰减作用和先祖性基因存活时提高检测偏好性的能力。我们所完成的Y染色体先祖性部分序列的这五种哺乳动物是绒猴（marmoset）、小鼠（mouse）、大鼠（rat）、公牛（bull）和负鼠（opossum）。我们将这些序列与已公开发表的人、黑猩猩和恒河猴Y染色体序列进行比较，同时我们将所有八种动物对应的X染色体序列以及鸡的常染色体同源物作为哺乳动物X和Y染色体的外群。使用这种扩展的物种树，我们对哺乳动物Y染色体从起源到现在的进化过程进行了重建。我们得出的结论是存活下来的Y染色体连锁基因形成了一个功能性一致的基因群，这群基因富集剂量敏感并广泛表达的转录、翻译和蛋白稳定性方面的调节因子。我们使用我们曾在灵长类动物Y染色体、人的X染色体和鸡的Z染色体测序中用过的SHIMS（单一单倍体迭代制谱测序）方法来完成序列的测定和制谱。所得到的序列有一千七百万个碱基，准确率为每三十万个碱基的误差为一个碱基（补充表1，扩展数据图1）。为了确认先祖性X-Y基因对，我们对曾确认为先祖性编码蛋白的Y染色体基因寻找同源物（补充表2，3）。我们通过核对转录活性（扩展数据图2）和比较其与鸡同源物的开放读码框架来验证每一个可能的基因。我们在所有八种动物中确认出36个不同的先祖性X-Y基因对，在18个已知存在于人、黑猩猩和恒河猴Y染色体上的先祖性X-Y基因对的基础上增加了18个先祖性X-Y基因对（图1）。Figure 1 | Ancestral Y-linked genes by species and human Xhomologue location. Ancestral Y-linked genes (filled circles) and pseudogenes (opencircles) listed by the position of their X-linked homologue on the human Xchromosome. The placental-specific added region (red bar) and the conservedregion shared with marsupials (blue bar) of the sex chromosomes are indicatedon the left. Human sex chromosome evolution was punctuated by formation of atleast 4 evolutionary strata (light blue, green, yellow and orange); otherstrata formed independently in opossum (purple) and marmoset (red). Myr,million years.图1 根据动物种类和人X染色体同源物位置确定的先祖性Y染色体连锁的基因。图中列出了根据人的X染色体上其X染色体连锁同源物位置不同分类的先祖性Y染色体连锁基因（实心圆）和假基因（空心圆）。图左侧显示的是Y染色体与有袋类动物之间性染色体共享的保守性区域（蓝色柱）和胎盘类动物特有的添加性区域（红色柱）。人的性染色体进化过程被划分为至少4个进化层（浅蓝、绿、黄和橘黄），其它层独立地在负鼠（紫）和绒猴（红）中形成。Myr，百万年。X-Y基因对子的调节性功能十七年前我们了解到人的X-Y基因对子在细胞性持家（housekeeping）功能上具有特化的性质。从那时候起，人类基因组的注释逐渐在细节上增加并完善。因此我们对功能一致性的问题重新回顾并发现了X-Y基因对子实施各种调节性功能的证据（图2）。基于先祖性Y染色体连锁基因在X染色体上同源物的注释内容，我们认为这些先祖性Y染色体连锁基因似乎对中心法则（centraldogma）每个阶段都具有调节作用：组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM5D（H3K4）和UTY（H3K27）；转录因子ZFY，调节干细胞自我更新能力；剪接体组分RBMY；翻译起始因子DDX3Y和EIF1AY；以及去泛素化酶USP9Y（图2）。与其他在X染色体上存留的先祖性基因相比，X-Y基因对子的功能集中在核酸结合、转录和翻译方面的注释中（扩展数据表1，补充表4），说明X-Y基因对子可以通过基因组控制作用目标的表达。Figure 2 |Regulatory annotations of X–Y pair genes. Venn diagram depicting regulatory functions predicted forselected X–Y pair genes on basis of UniProt annotations of human mon alternatives to official gene symbols in parentheses.图2 X-Y基因对子的调节性功能注释韦恩图描述了基于Uniprot对于选定X-Y基因对子在人的X染色体上同源物的描述所预测出的基因对子的调节性功能。对应官方基因符号的常见基因名称标注在圆括号内。X-Y基因对子的趋同性存留为了获得遗传性衰减作用和先祖性基因存留的认识，我们利用早期发现的在每个基因对子X基因和Y基因序列之间存在的同义核苷酸离散程度沿着人的X染色体以逐步方式进行增加的现象对Y染色体的进化过程进行了重建。这种现象说有一系列的离散事件，可能是Y染色体上的逆位，这些事件在一个单一的区域（或“层—stratum”）中会抑制X-Y基因对子之间的交换，而这种抑制作用并不影响X染色体上基因的顺序。我们使用了36个X-Y基因对子来重新计算以前对进化层的重建（扩展数据表2，扩展数据图3-5，补充表2，5）。在得到与之前重建的一致性后，我们得出的结论是从普通常染色体进化形成的人X和Y染色体至少通过了四个阶段（strata）的染色体融合和形成作用（图3）。我们的结果说明在胎盘类动物和有袋类动物中包括UBE1Y和KDM5D的X和Y染色体形成阶段是各自独立形成的（扩展数据图4）。在上述每类动物中同一组先祖性基因都成为了遗传性衰减作用的目标，各自形成了同样的自然经历的基因复制物。在这些形成阶段所共有的184个先祖性基因中，有袋类动物的Y染色体上有9个基因存留，胎盘类动物的Y染色体上有3个基因存留，但两种谱系都存留了UBE1Y和KDM5D基因（图1，补充表2）。两个先祖性基因的趋同性存留不象是发生在一种基因存留的遗传性衰减随机发生的模型中（单尾Fisher精确检验，P&6.25X10-3）。Figure 3 |Reconstruction of human sex chromosome evolution. Major events in the evolution of the human sex chromosomes arelabelled with approximate dates in Myr. After SRY evolved,at least 4 evolutionary strata (light blue, green, yellow and orange) formed inthe lineage leading to the human Y chromosome. Each stratum expanded the MSY(male-specific region of the Y, deep blue) at the expense of the PAR(pseudoautosomal region, grey). Genetic decay eliminated most genes from MSY. Achromosomal fusion extended the PAR, generating conserved (XCR/YCR) and added(XAR/YAR) regions.图3 人性染色体进化过程重建图中人性染色体进化的主要事件按大致发生时间以百万年为单位标记。当基因SRY进化形成后，在谱系中至少有四个阶段（浅蓝、绿、黄和桔黄）导致人的Y染色体进化形成。每个阶段以PAR（拟常染色体区域，灰色）为代价对MSY（Y染色体雄性特异性区域，深蓝色）进行扩增。遗传性衰减作用从MSY上清除了大部分基因。一项染色体融合作用扩展了PAR，产生保守性（XCR/YCR）和附加性（XAR/YAR）区域。X-Y基因对子惊人的长寿性使用这些重新计算过的进化阶段（strata）后，我们重新检测了先祖性Y染色体上基因遗传衰减的动力学特征。通过对灵长类动物Y染色体的分析，我们得出的结论是，在进化的一个阶段里，快速的基因丢失后是一组基因基线水平的稳定作用。通过对五种在Y染色体进化上更加离散的哺乳动物的分析，我们使人Y染色体上基因进化阶段基因丢失动力学限制增加了一倍（图4）并对人Y染色体基因相对于哺乳动物起源的稳定性进行了追溯（图4）。我们推测九千七百万年前，胎盘哺乳动物共同祖先的Y染色体上携带产生于第一进化阶段和第二、三进化阶段的18个先祖性基因（图1）。在这18个基因中，14个存留在人类中，没有任何一个在过去的四千四百万年中发生过丢失（图4）。我们还对先祖性Y染色体连锁基因是否在有袋动物中稳定存在进行了检测。最近对于塔马沙袋鼠（tammar wallaby）Y染色体的分析确认出其与袋獾（Tasmaniandevil）之间有10个共享基因；我们发现这10个基因在负鼠（opossum）中是先祖性的而且都存留下来。这说明在过去的七千八百万年间负鼠保持了这些基因。我们得出的结论是在胎盘类和有袋类动物中，有些先祖性X-Y基因对子在周围基因迅速衰减时自身却保持了惊人的长寿。Figure 4 | Decay ofY-linked genes to a baseline level. Gene numbers (on a log scale on the y axis) plotted versus time (in Myrbefore present (Myr BP) on the xaxis). Filled circlesshow inferred or observed gene numbers in (from left to right) Ancestral X–Ygenes (before stratum formation), the MSY of common ancestor of human andopossum (176 Myr BP), bull (97 Myr BP), mouse and rat (91 Myr BP), marmoset (44Myr BP), rhesus (30 Myr BP) and chimpanzee (6 Myr BP), and modern human MSY.Lines represent best-fit curves to data points using alternate models of decay.Exponential decay to a constant baseline p shaded regionsrepresent parameters producing an equally good fit.图4
Y染色体连锁的基因衰减到基线的水平基因数量（Y轴，对数坐标）相对时间（以距今百万年计，X轴）作图。实心圆表示推测或见到的（从左到右）先祖性X-Y基因对子（在进化阶段形成之前），人和负鼠共同祖先的MSY（距今一亿七千六百万年）、公牛（九千七百万年）、小鼠和大鼠（九千一百万年）、绒猴（四千四百万年）、恒河猴（三千万年）和黑猩猩（六百万年）以及现代人的MSY。直线代表使用不同衰减模型的最佳拟合结果。指数衰减到常数基线水平为最佳拟合；阴影部分代表产生相同拟合效果的参数。两种保留Y染色体连锁基因的方法从X-Y基因对子调节性注释内容的角度来看，在胎盘类和有袋类动物中X-Y基因对子的趋同性存留以及所有哺乳动物中先祖性X-Y基因对子的长寿性特征使我们想了解驱动这些基因存留的进化压力。之前我们考虑到通过两种进化方式可能会在人的Y染色体基因内容中产生偏好性，这两种方式是对睾丸特异性基因家族的保留和扩增，以及为了在雄性和雌性之间保持相当表达水平而对X-Y基因对子的保留作用。通过将人的X染色体和鸡的常染色体同源物与各物种间比较的方法重建得到了一套639个先祖性基因群，使用这一基因群我们对这些假设是否可以用来解释在八种现存Y染色体上的36个先祖性X-Y基因对子。我们预计Y染色体会积累能提高雄性生殖健康水平的基因，而雄性生殖健康水平则取决于成熟睾丸中的精子生成。在我们研究的每个物种中，扩增到多拷贝家族中的先祖性基因都在睾丸中普遍表达或占主导地位（扩展数据图2）。然而许多这样的基因在鸡的常染色体以及哺乳动物的X染色体上广泛表达单拷贝同源物，或者象DDX3Y、EIF1AY、UBE1Y和ZFY那样表达在其他的Y染色体上（扩展数据图2，补充表2）。这说明动物采用睾丸特异性功能早于基因的扩增。有证据表明染色体内的基因转换作用（geneconversion）在灵长类动物Y染色体的回文结构中保留了睾丸特异性基因家族，根据这一证据我们推测基因的扩增作用导致了这些保留性基因的长寿。我们通过八个物种进化树总的分支长度将存留的Y染色体连锁基因进行排序（图5a）。在至少一个物种中得到扩增的基因，其分支长度明显要长于那些在各个物种中单拷贝的基因（单尾Mann-WhitneyU检验，P&4.27X10-5）（图5a）。当我们将具有大量特殊单拷贝基因的负鼠排除在外后，这种相关性变得更加密切（单尾Mann-WhitneyU检验，P&5.54X10-5）。串联排列的基因家族显示出物种内高度一致以及物种间高度离散的特征，这是结构内基因转换作用发生频率高于基因突变的迹象（扩展数据图6）。两对Y连锁基因，灵长类的RPS4Y1和RPS4Y2以及小鼠的Zfy1和Zfy2是例外。这两对基因都呈现完全分散的特征，没有任何迹象表明近期发生过Y-Y基因的转换（扩展数据图6）。我们得出的结论是为雄性生殖作用特化的基因通过在Y连锁性多拷贝基因家族中染色体内基因转换作用避免了遗传性的衰减。接着我们检测Y染色体上单拷贝基因的存留是否是要保持对两性都重要的广泛表达基因正确剂量的选择作用的结果。由于遗传性衰减，Y染色体上大多数的基因都丢失了，而在雄性个体中X染色体进化形成了一种补偿Y染色体连锁基因剂量缺失的机制。Y染色体可能会偏好性地保留那些对于这种进程变化状态不具备优势的基因，因为这些基因具有一个非功能性Y连锁基因和一个具有功能性但非剂量补偿的X连锁的同源物。在许多组织和细胞类型中起作用的剂量敏感性基因可能对于这些压力特别敏感。为了找到我们这一36个X-Y基因对子与其余的X染色体上603个先祖性基因之间在剂量敏感性、表达宽度以及纯化作用选择强度等方面的系统差异性，我们重新对发表的数据进行了分析。我们对X-Y基因对子是否会显示出剂量敏感性迹象进行了检测。对于人类的数据，通过一个基因一个基因的估算预测出与那些缺乏Y同源物相比的带有存留Y同源物的先祖性X连锁基因更可能存在单倍体剂量不足效应（haploinsufficiency）（单尾Mann-WhitneyU检验，P&6.59X10-3）（图5b）。如果存留的X-Y基因对保持了先祖性基因的剂量，那么带有存留的Y连锁同源物的X连锁基因就应该逃脱X染色体的失活作用。在人、小鼠和负鼠中，雌性等位基因特异性表达的数据表明有这样一组先祖性基因的存在（补充表2）。在每一个物种中，与那些没有存留性Y连锁同源物的X连锁基因相比，带有存留性Y连锁同源物的X连锁基因的比例更高（补充表2），而且在X同源物成为X染色体失活作用目标的X-Y基因对子所具有的Y同源物显示出功能性分化的迹象。在人类中，已知的14个X-Y基因对子中有12个逃脱了X染色体的失活作用，但385个存留的先祖性X基因中只有168个逃脱了X染色体的失活作用（单尾Fisher精确检验，P&1.89X10-3）（补充表2）。两个特例，TSPY和RBMY，扩增到睾丸特异性基因家族中（扩展数据图2，6）。在小鼠中9个已知的X-Y基因对子中有4个逃脱了X染色体的失活作用，但344个存留的先祖性X基因中只有5个逃脱了X染色体的失活作用（单尾Fisher精确检验，P&2.36X10-5）（补充表2），小鼠的X染色体失活作用比人的更完全。在小鼠中所有5个例外基因（Sry，Rbmy，Ube1y，Usp9y和Zfy）都进化成为睾丸特异性表达基因（扩展数据图2）。虽然在胎盘类和有袋类哺乳动物中X染色体失活作用的机制有所不同，但所有8个已知的负鼠X-Y基因对子都逃脱了X染色体的失活作用，但138个存留的先祖性基因中只有15个逃脱了（单尾Fisher精确检验，P&1.17X10-7）（补充表2）。特纳综合症（Turner’ssyndrome）的表型（典型与45,X核型或X染色体单体性相关）说明在人体中对于一个或多个性染色体连锁的基因有严格的剂量要求。如果X-Y基因对子的剂量部分是特纳综合症表型形成的原因，那么我们可以解释X染色体单体性在人和小鼠中所形成特征的不同。人体中X染色体的单体性会导致胎儿在子宫中的存活率很差。核型为45,X的孕体（conceptus）能存活到出生的几率不到百分之一。即使存活到出生的个体，其体内第二条染色体通常全部或部分为嵌合体，因此携带特纳综合症表型个体的存活率可能反映出组织及个体X-Y成对基因剂量表达条件下的成活率。小鼠X染色体单体性的表型就不那么严重，表现为体形较小但可以存活，生殖能力有所降低。这种温和的表型可能反映出小鼠X染色体上需要两个拷贝剂量的一种基因缺陷：在小鼠的Y染色体上只有9个先祖性基因存留（人的有17个），更少的X染色体连锁基因逃脱失活作用。最后，人X染色体连锁性智力缺陷综合症为特异性X-Y成对基因的剂量敏感性提供了证据。UTX（亦称KMD6A）、KDM5C和NLGN4X都具有Y染色体同源物，逃脱X染色体失活作用并表现为单倍体剂量不足的状态（补充表2）。UTX突变会导致歌舞伎综合症（Kabukisyndrome），同时存在基因的复制和删除，导致在男性和女性中多处先天性异常和智障。在半合子（hemizygous）男性中KDM5C与X染色体连锁的智障相关，也有报道称在几个家庭的杂合子女性带有温和型的智障。在半合子男性和杂合子女性中，NLGN4X基因的突变与自闭症以及和特纳综合征认知和行为方面表型相似的学习能力缺陷有关。甚至只有在负鼠中确认出了的人X同源性X-Y基因对子（HCFC1、HUWE1和MECP2）还显示出对于基因剂量剧烈的敏感性。在人类中，每一个这种X染色体连锁的基因都没有Y染色体同源物，是X染色体失活作用的目标（补充表2）。尽管如此，一种导致HCFC1过量表达的非编码性突变以及HUWE1和MECP2的基因复制在男性中与X染色体连锁的智力障碍相关。因此即使HCFC1、HUWE1和MECP2的人Y染色体同源物都丢失了，存留的X染色体同源物已经进化形成了剂量补偿作用，但这些基因剂量仍然被严格限制。Figure 5 | Factorsin the survival of Y-linked genes. Violin plots, white bar, circle, asterisk, significant difference in one tailed Mann–Whitney U-test. a, Multi-copy genes (n=9) havegreater longevity than single-copy genes (n=27) (P&4.28X10-5). b, X–Y pair genes (n=32) havehigher haploinsufficiency probability than other ancestral X genes (n=478) (P&6.59X10-3).c, X–Y pair genes (n=28) havebroader expression across human tissues than other ancestral X genes (n=383) (P&2.20X10-3).d,X-Y pair genes (n=27) have lower dN/dSratio than other ancestral X genes (n=489) (P&3.39X10-4).图5 Y染色体连锁基因存留的因素。小提琴形状图，白色柱表示四分位距；圆圈代表中值；星号表示单尾Mann-WhitneyU检验的显著性差异。a，多拷贝基因（n=9）要比单拷贝基因（n=27）的寿命长（P&4.28X10-5）。b，X-Y成对基因（n=32）要比其他先祖性X染色体基因（n=478）发生单倍体剂量不足的几率大（P&6.59X10-3）。c，X-Y成对基因（n=28）要比其他先祖性X染色体基因（n=383）在人体组织中具有更广泛的表达范围（P&2.20X10-3）。d，X-Y成对基因（n=27）要比其他先祖性X染色体基因（n=489）具有更低的dN/dS比例值在人体组织中具有更广泛的表达范围（P&3.39X10-4）。在许多组织和细胞类型中实施功能的X-Y成对基因可能面对额外的选择性限制作用，这种限制作用既可以阻止Y染色体连锁基因的丢失，也可以阻止X染色体上剂量补偿的基因进化作用。在所有的八个物种中，单拷贝Y染色体连锁基因在所有的成年组织中都有广泛的表达（扩展数据图2），有两个主要的例外，这两个例外中X-Y基因对子都具有先祖性受限的表达作用。这两个例外一个是在无齿鸟类中同源物消失的AMELY，这个基因只在发育齿芽中表达；另一个是HSFY，这个基因是睾丸特异性的，有一个主要在睾丸中表达的鸡的同源物。鸡类中哺乳动物X-Y成对基因的常染色体同源物要比只在X染色体上存留的先祖性基因的同源物在各种成年组织中的表达范围广得多，而且X-Y成对基因在各类哺乳动物中保持这种更广范围的表达模式（单尾Mann-WhitneyU检验，鸡类P&3.38X10-3；人类P&2.20X10-3；恒河猴P&1.39X10-7；小鼠P&4.74X10-8；大鼠P&4.63X10-6；公牛P&1.20X10-5）（图5c，补充表2）。这种广泛的表达作用持续到发育的早期阶段。相对于其他在X染色体上X染色体连锁的先祖性基因，在人、小鼠和牛的受精卵着床前发育的时间过程中合子性基因激活作用激发之后，X-Y成对基因中富集上调的基因（单尾Fisher精确检验，人P&2.13X10-2；小鼠P&5.39X10-4；公牛P&1.37X10-2）（补充表2）。X-Y成对基因要比在X染色体上存留的其他先祖性基因在发育时期许多组织中具有更广泛的表达。与在睾丸内表达的多拷贝基因家族不同，Y染色体上广泛表达的剂量敏感性单拷贝基因不能通过染色体内基因转换作用来阻止遗传衰减，而一定要依靠纯化性选择作用。我们之前对于Y染色体上单拷贝基因之间人的序列变异情况的调查结果显示人类自然选择作用有效地保持了Y染色体连锁基因的氨基酸序列。如果X-Y基因对子是单倍体剂量不足的话，改变X染色体连锁性同源物功能的等位基因应该在雄性和雌性中都是有害的。我们为寻找X-Y基因对子在X染色体上的连锁同源物是强纯化性选择作用目标的证据，对Ensembl人-小鼠同源物对比数据进行了检测。相对于X染色体上其他的先祖性基因，X-Y基因对子在X染色体上连锁同源物的非同义与同义替换速率的比率有所下降（dN/dS）（单尾Mann-WhitneyU检验，P&3.39X10-4）（图5d）。我们得到的结论是这些广泛表达、剂量敏感的X-Y成对基因要比其邻近的X染色体上基因受到了更强烈的纯化性选择作用。人的Y染色体基因保证了男性的存活性我们的结论是许多Y染色体连锁基因的长寿是由于在男性个体中为了保持与其常染色体先祖相当的剂量敏感、广泛表达的X-Y基因对子表达水平的选择作用的结果。这一模型预测存留的单拷贝X-Y基因对子成员之间应该是功能性可以互换的。事实上，人的Y染色体连锁基因RPS4Y1和DDX3Y在体外水平与其X染色体同源物之间是可以进行功能互换的，而且虽然小鼠Y染色体连锁基因Uty的组蛋白去甲基化酶功能域似乎处于非活性状态，但在小鼠胚胎发育过程中基因Utx和Uty是出于功能性冗余状态的。之前的结果说明保持这些Y连锁基因的选择性压力在人类中仍保持强有力的选择作用；99%人45, X核型的孕体不能存活，而那些存活下来的个体通常第二个性染色体部分或全部呈嵌合体状态。因此我们也得出这样的结论即人Y染色体上广泛表达、剂量敏感的基因与逃脱了X染色体失活作用的它们的X染色体上同源物一起，总体上是单倍体致命性的。我们认为作为一组基因，这十几个Y染色体连锁基因是核型为46,XY胚胎存活所必需的。因此我们认为人的Y染色体具有第三种生物功能：这条染色体上所携带的单拷贝基因保证了男性个体的存活。这与人Y染色体更普遍认为通过SRY对睾丸的确定性以及通过扩增性基因家族对精子生成的作用是不同的。在健康和疾病状态下性别的差异所有各种在人类男性和女性之间的差别—从解剖学到对疾病的敏感性—都来自X和Y染色体上基因的差异性，这种差异性随着X和Y染色体在基因内容上与它们的常染色体祖先分开时就显示出来了。在人的Y染色体上17个存留的先祖性基因中，4个基因（SRY、RBMY、TSPY和HSFY）与其X染色体上的同源物（SOX3、RBMX、TSPX和HSFX）在功能上明显不同，这种差异性使这四个基因在生殖系统发育或配子的发育形成中实施其男性特异性的作用。由于只有在男性中Y染色体上所有的基因暴露在选择作用之下，因此即使广泛表达的先祖性基因也可能会显示出与X染色体连锁同源物之间细微的功能差异性。特别需要提到的是在各种人体组织内以X染色体基因编码的和Y染色体基因编码（男性特异性）蛋白异构体形式存在的八种整体性调节剂的基因活性：这八种基因是UTX/UTY，EIF1AX/EIF1AY，ZFX/ZFY，RPS4X/RPS4Y1，KDM5C/KDM5D，DDX3X/DDX3Y，USP9X/USP9Y和TBL1X/TBL1Y。这些直接衍生于X和Y染色体之间遗传性差异的基因在生物化学的水平通过人体例证了基础性别的二态性。确定这种二态性在除了生殖器官外是否会在更多或更严重发生在男性或女性中的疾病起作用将会引起人们极大的兴趣。（全文完）[注：除了这两篇文章的评论外，原文已在丁香园文档中有备份，故在此只将评论上传]
(1201.34k)
关于丁香园