人乳头瘤病毒 疫苗基因低危型基因怎么治疗

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高危及低危人乳头瘤病毒HPV基因23型感染诊断项目介绍:HPV(人乳头瘤病毒)  人乳头瘤病毒,在人和动物中广泛分布,主要侵袭人的上皮组织。目前已经发现的HPV有100多种型别,其中30多种与生殖道感染有关;  HPV病毒按照与宫颈癌关系分为高危型和低危型:  高危型HPV主要与子宫颈癌及宫颈上皮内瘤变(CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ)等癌前病变相关,同时也可能导致阴茎癌、肛门癌、喉癌等;  低危型HPV主要与尖锐湿疣等良性增生性病变相关。HPV感染与子宫颈癌  1、正常子宫颈发生HPV感染后,70%的病人1年内自行清除,90%的病人2年内自行清除。未清除而持续感染者平均8-24个月会发展成CINⅡ/Ⅲ等癌前病变。  2、癌前病变发展到子宫颈癌,需要经过8-10年左右的时间。早检测、早发现HPV病毒感染,及时治疗,可阻断子宫颈癌的发展过程。适用人群:  1、 任何有3年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女;  2、 宫颈癌高危人群:多性伴或男伴有多性伴的妇女,长期宫颈炎病史的宫颈病变妇女,初次性交年龄较低的妇女;患其他性传播疾病的妇女;  3、 宫颈刮片发现可疑细胞,或病理学检查发现细胞非典型增生者;  4、 子宫颈上皮内瘤变(CINⅡ/Ⅲ)和宫颈癌治疗后的监测和随访者。HPV检测的临床意义:HPV DNA检测  HPV检测单独或与细胞学联合使用进行子宫颈癌的筛查;对于未明确意义的ASCUS和LSIL,HPV检测室一种最有效的再分类方法;用于子宫颈上皮内瘤变(CINⅡ/Ⅲ)及宫颈癌治疗后的监测与随访。  1、 HPV检测结果阴性,表明没有感染HPV病毒,结合细胞学检测结果为阴性的,3-5年不会发生宫颈癌;  2、 HPV检测结果阳性,表明有HPV病毒感染,若同时细胞学阴性,则无需临床治疗,但需要随访跟踪,不可忽视;若HPV检测和细胞学同时阳性,应立即治疗。HPV DNA分型检测  1、 HPV感染在治疗前后,有可能存在型别的差异,这可以作为医生治疗效果的评估指标;  2、 连续再次HPV分型检测显示同一型别高危HPV感染,表明宫颈癌的发生风险增大,应引起极大重视;  3、 研究表明,不同高危型HPV感染,其致癌力不一样(如HPV16致癌力最强),具体分型有助于真实评估子宫颈癌的发病风险;  4、 HPV感染在各地占主导地位的型别有所不同,分型检测有利于各地研究、使用疫苗进行HPV感染的预防控制。注意事项一、检查前注意事项  1、 检查前48小时内不要做阴道冲洗,不要用阴道内用药物;检查前不要进行醋酸或碘液涂抹;  2、 检查前48小时最好不要进行性生活,月经期间不宜进行HPV检查。二、采样注意事项  1、 采宫颈样本:用棉拭子将宫颈口过多的分泌物轻轻擦拭干净,然后取出采样器,插入宫颈,紧贴宫颈口,稍用力转动5圈,以取得足够的脱落细胞;将采样器放入装有标本保存液的瓶内轻摇洗涤数次,尽量将细胞洗脱下来;  2、 采尿道口样本:用棉拭子将尿道口过多的分泌物轻轻擦拭干净,然后更换生理盐水浸润的棉拭子,在尿道口黏膜擦拭或转动数次,将棉拭子放入装有标本保存液的瓶内振荡洗涤几次,将细胞洗脱下来;  3、 尖锐湿疣患者的取样:选择皮损较多的疣体,用生理盐水浸润的棉拭子稍用力来回擦拭疣状组织表面数次,取得脱落细胞,或剪取粟米大小3粒疣体置于标本保存液中;  4、 采集的标本在室温放置不要超过1周,4℃保存不要超过2周。
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检测方法:人乳头瘤病毒(HPV)基因分型检测
标本类型:宫颈脱落细胞
标本状态:正常
检测内容:
高危型HPV病毒亚型16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68;
低危型HPV病毒亚型6,11,42,43,44;
中国人常见亚型53,66,CP8304(其中53,66属于高危亚型;CP8304属于低危亚型)
检测结果:
未发现人乳头状病毒感染
高危亚型(13种):阴性
低危亚型(5种): 阴性
中国人常见亚型:
这样的结果是不是我可以放心了? 如果是阳性是不是就麻烦了?这种病是如何传染上的?自己的老公在没和我结婚前有过别的女人这种病毒是不是会传染给我?用不用让老公去医院检查一下?
帮别人问的~请各位专家给点意见。谢谢
您的这份检测结果,您应该可以放心了。检测内容包括了高危、低危和中国人常见的亚型,已经覆盖了常见的感染类型。检测结果显示: 未发现人乳头状病毒感染,及在您的送测样本中,没有检测到这些亚型的病毒,即没有感染。
如果是阳性,需要特别问题特别分析。 高危亚型阳性,可能风险较大,需要咨询医生,进行适当的预防或处理;低危亚型阳性,按照医生对症治疗。 您需要特别注意的是,感染与发病的关系,因个体每个人免疫状态的不同,存在个体差异,阳性也不一定会发病,因此结果应以医生解释为准,避免自己给自己造成心理压力。
HPV感染途径较多,主要为性接触、密切接触、间接接触(与感染者衣服、生活用品等)、医源性感染、母婴传播等,因此较难根据您的检测结果,确定是如何感染上的。
因可以性接触传播,所以性伴侣忠可以被别的性伴感染,也要传播给您的可能。
未来您和您爱人的健康,可以去医院检查下。
不知以上解释是否解开您心中的疑问,欢迎您在此联系我们。
感染途径基本上是上面的几种了,主要为性接触、密切接触、间接接触(与感染者衣服、生活用品等)、医源性感染、母婴传播等。国内外可能存在各种感染方式比率的差异。例如性生活混乱的人群中,可能性接触感染的比例会搞一些。 如果没有感染,注射疫苗个人认为需要考虑以下因素:1 生活习惯
如果生活习惯良好,性伴固定忠诚,双方均未感染,可以暂时不考虑;2 个体差异
如果个人身体属于过敏体质,或者对疫苗中成分易过敏,可能就需要评估风险了;同时,还需要考虑自身的年龄等因素,16-7岁和50-60岁注射疫苗获得的收益是不一样的; 3 经济因素
据我了解,目前我国内还没有HPV疫苗上市,无论是国外进口的还是国内厂商研发的,均未有产品上市,因此,需要到已经上市的国家或者地区去接种,价格还是比较贵的。
建议在青春期,未有性生活前注射疫苗,能获得更好的保护。
您好,目前进口的HPV疫苗,国外的有两家公司的HPV疫苗上市,分别是默沙东(Merck)药厂研制的加卫苗(Gardasil),以及葛兰素史克的卉妍康疫苗。
价格,因未在国内上市,暂时无法提供。
国内有企业研发,但是都没有上市。
韩国和日本已经上市,可以选择。
基本上这两个疫苗的注射流程是六个月内分三次肌肉注射,价格应该是较贵。
您可以在网上查询先价格等因素,因我们这边未有相关信息,抱歉未能给您解释该问题。
性行为是HPV传播的主要途径,只有性行为传播开的HPV才能导致宫颈癌(皮肤接触传播会长“瘊子”,但不会游走到宫颈那个地方去。)。您的结果全阴性,如果检测可靠的话您在一年里是肯定不会得宫颈癌。
至于你老公的这个情况,建议也做一个HPV的检测。HPV感染后,对于男性目前尚未发现有太大的危害,最大的危害就是作为一个携带者传播给女性。
一般的避孕套是有孔径的,而HPV这个病毒直径很小,据说可以穿过避孕套的孔径,这也是HPV大量传播和宫颈癌骤涨一大原因。
目前,大陆是没有打HPV疫苗的地方,香港好像可以。但只是针对主要的16和18这两种亚型。
最后,感染HPV后,大部分人都没事(保持免疫力),只有不到1%的人最后发展为宫颈癌。
进口的HPV疫苗有哪些选择?价位如何?国内有企业研发出来吗?如果要注射,除了香港之外还有别的选择吗?比如韩国or日本?
人乳头状瘤病毒这种疾病的治疗主要有局部治疗和全身治疗。
1.局部药物治疗 由于多数疣患者在感染后一两年内能自行消退,不少患者,即使采用深度破坏性治疗方法,仍有1/3疣会复发。因此,对疣的各种局部治疗的疗效估价应特别慎重,对一些能造成永久性瘢痕的疗法,不宜使用。常用的有:
(1)细胞毒剂:
①氟尿嘧啶(5-FU):可用5%5-FU软膏或5-FU注射剂外用,2次/d涂于疣表面,疗效较好。可能出现的副作用有局部疼痛,皲裂、水肿、过敏反应,流泪,色素沉着及化脓等。
②博来霉素(争光霉素)病损部位内注射:有人用0.05%~0.1%博来霉素(争光霉素)生理盐水溶液或2%普鲁卡因溶液作局部病损内注射,治疗单个或数个寻常疣或跖疣,根据疣的大小每次注射0.2~0.5ml,1次/周,通常2~3次后,疣损脱落,副作用少。
③0.1%~0.3%维A酸乙醇溶液:局部外用,1次/d或2次/d,治疗扁平疣和寻常疣,治愈率分别为83%及39%。副作用有局部轻度烧灼感、红肿、脱屑及色素沉着。
(2)其他局部用药:20%碘苷溶液治疗甲周疣;二硝基氯苯治疗难治疣的部位上诱发的接触性皮炎;3%甲醛溶液局部湿敷或浸泡,1次/d,每次15min,连续4~8周治疗跖疣;25%补骨脂酊、30%骨碎补酊外擦治疗扁平疣等均有一定疗效。
2.全身治疗 目前全身治疗方法很多,但疗效皆难以肯定。
(1)抗病毒及免疫调节治疗:采用干扰素α、阿昔洛韦、左旋咪唑等药物治疗,此类药物是有抗病毒、抗增生和免疫调节作用,认为治疗效果较优。尤其对腔道内湿疣或亚临床感染者更为适用。
(2)氧化镁治疗:0.5g/次,3次/d,或乌洛托品0.3~0.5g/次,3次/d,认为对扁平疣效果较优。
3.物理治疗 冷冻疗法、电灼疗法以及激光治疗已常用于治疗各种数目少的疣。治疗效果优,对孕妇患者也相对安全。
4.外科手术切除 可用于寻常疣及尖锐湿疣,但手术后常易复发。
5.妊娠期尖锐湿疣的治疗 妊娠妇女因体内激素水平的变化,免疫功能低下,胎儿重力压迫,致外阴充血,分泌物增多,潮湿,更适宜于HPV繁殖,故妊娠期尖锐湿疣应及早治疗,多以局部物理治疗或三氯醋酸外涂,避免使用细胞毒性药物,对有较大的尖锐湿疣患者应规劝其终止妊娠,避免胎儿经产道感染,分娩应采取剖宫产术。
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人乳头瘤病毒
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【摘要】目的 通过研究各级别宫颈上皮内瘤变中所感染HPV的基因型,来探讨不同基因型HPV的临床意义。方法 对232例经活检证实的宫颈上皮内瘤变(CIN)患者的HPV检测结果进行分组分析,根据病变级别分为CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ3组。232例CIN患者均有细胞学检查结果,HPV检测采用亚能HPV基因分型检测系统进行23种HPV-DNA亚型分析。结果 HPV-16和58亚型感染位居各级别宫颈病变的前两位,说明这些亚型致病力强,更易导致宫颈的高级别病变。结论 本组CIN患者HPV感染的常见亚型是16、58、33、18、56、31,易导致宫颈高级别病变的亚型是16、58、18、31、35、56,HPV-DNA的分型检测对预测病变进展、评估预后、指导治疗有重要价值。
【关键词】 人乳头状瘤病毒(HPV) 基因型& 宫颈癌&& 宫颈上皮内瘤变(CIN)
&&&&&&& 宫颈癌是仅次于乳腺癌的最常见的妇科恶性肿瘤之一,威胁女性生命的第二大恶性肿瘤,全世界每年因宫颈癌死亡的人数为30万,我国宫颈癌的发生率和死亡率约占全世界的1/3,近年来,我国宫颈癌发病率和死亡率逐渐上升,并趋于年轻化,因此越来越受到人们的重视。目前,宫颈癌是人类所有癌症中唯一病因明确的癌症,即高危型人乳头瘤病毒的感染是宫颈癌发生的必要条件和主要病因。从HPV感染到宫颈癌的发生需要经过多年甚至数十年的时间,如能早期发现、早诊断和治疗,就可将宫颈癌的发病率降到最低,甚至可能杜绝宫颈癌的发生。HPV是一类双链、环形、嗜上皮性DNA病毒,目前已知有120多个亚型,约40种涉及生殖道感染,其中20种与肿瘤有关。依据其致癌能力的强弱分为低危型和高危型。低危型多引起外生殖器尖锐湿疣等良性病变,高危型则与CIN和宫颈癌有关。本研究主要应用基因芯片技术。检测宫颈癌及宫颈癌前病变中23种常见的HPV亚型,并探讨其应用于临床的价值和意义。
&&&&&&& 1、&材料与方法
&&&&&&& 1.1一般资料。病例均来源于2010年8月&&2012年2月在我院妇产科参加妇检的患者。对宫颈细胞学结果异常或阴道镜检查异常者,复诊时做HPV的分型检测和阴道镜下多点活检。病理诊断CIN232例,平均年龄36-57岁。所有研究对象均排除妊娠并且无宫颈锥切史。
&&&&&&& 1.2方法
&&&&&&& 1.2.1& HPV-DNA分型检测。采用亚能HPV基因分型检测系统进行23种HPV-DNA亚型分析。㈠样本采集:窥器暴露宫颈,轻轻拭去宫颈表面分泌物,用亚能专用宫颈刷伸入颈管内0.5cm,顺时针和逆时针各旋转4圈,收集宫颈分泌物中的脱落细胞,取出刷子置毛刷头于保存液中,保证所样本百分之百送检;㈡检测系统:该系统能同时检测23种亚型的HPV,包括18种高危亚型:HPV-16,18,31,33,35,39,45,51,52,53,56,58,59,66,68,73,MM4,83;5种低危亚低:HPV-6,11,42,43,44;㈢检测原理:该方法利用人乳头状瘤病毒L区相对保守区设计简并引物,通过PCR反应对待测样品中可能存在的不同亚型HPV进行大量复制,同时对待测样品进行标记,再将扩增后的待测样品与固定在膜芯片上的含有各亚型的特异探针进行杂交,通过化学显色后的芯片插入HPV分型基因芯片阅读系统即可读取分型结果。
&&&&&&& 1.2.2宫颈细胞学检查。采用宫颈薄层液基细胞学检查(TCT)方法,㈠样本采集:用专用宫颈刷收集宫颈及宫颈管的脱落上皮细胞,置毛刷头于盛有保存液的小瓶中,放置24h后制片;㈡薄片制作:制片和染色由全自动薄层细胞制片机1次完成,避免了人工操作的误差,细胞学诊断采用TBS分级系统。
&&&&&&& 1.2.3.统计学方法。宫颈液基细胞学检查以&LSIL为阳性,宫颈活检病理诊断为金标准,以CINⅠ级以上为阳性,统计不同级别宫颈病变中HPV的感染率以及所感染HPV基因型的分布情况,比较CIN病例中HPV阳性率和液基细胞学异常率的差别,差异显著性分析采用x2检验。
&&&&&&& 2、结果
&&&&&&& 在232例CIN中,CINⅠ级89例、CINⅡ级93例、CINⅢ50例。HPV的检测结果。在232例CIN中,HPV阴性21例,占6.33%;HPV阳性211例,占93.67%。最多为3种型别同时感染,其中单一基因型感染131例,占58.22;二重感染25例,占11.11%;三重感染10例,占4.44%。由表1可见,HPV感染率随宫颈病变级别的增高面增高,在CINⅠ级、Ⅱ级、Ⅲ级中分别为86.9%、95.7%和98.2%,CINⅠ组与其他两组比较,感染率差异具有显著性(P<0.01)。 HPV双重或三重感染在CINⅠ~Ⅲ级病变中分别占19.4%、27.9%和16.7%。
&&&&&&& 表1& HPV检测结果
&&&&&&& HPV基因型的分布以及与CIN的关系。232例CIN所感染HPV-DNA的亚型涉及所能检测的23型中的19型,其感染频度由高到低依次为HPV-16(30.2%)、58(18.2%)、33(8.6%)、18(7.1%)、56(4.9%)、31(4.4%)、11(3.2%)、35(2.2%)、45(1.6%)、6(1.6%)、52、59、68、43、39、66、73、83、42型,低危44型和高危51、53、MM4型未检出感染者;HPV-16型是各级别宫颈病变中最常见感染亚型,感染率为30.2%(70/232),并且随宫颈病变级别加重而明显增高,在CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级中的感染率依次为19.4%、38.5%和57.3%,各级别间差异显著,P〈0.01。HPV-58型为各级别宫颈病变中第二常见感染亚型,占18.2%(42/232)。随宫颈病变级别不同,所感染HPV亚型亦有区别,在CINⅠ组感染HPV型别前6位依次(递减)为:16、58、33、18、31和56,CIN Ⅱ组为:16、58、33、18、56和52,CIN Ⅲ组为:16、58、18、31、35和56;各级别病变中感染HPV亚型的前6位均为高危型,16和58亚型感染在各级别宫颈病变中均居前两位,两者感染率占48.2%(112/232)。见表2。
&&&&&&& 表2& HPV基因型的分布情况
&&&&&&& CIN病例的HPV检测和液基细胞学结果比较。由表3可见,在232例CIN中,HPV阳性211例(93.6%),液基细胞学结果&LSIL187例(80.83%),两者差异显著,P&0.05。而且各级别宫颈病变中HPV阳性率均高于液基细胞学阳性率。
&&&&&&& 表3& HPV阳性率与液基细胞学异常率的比较
&&&&&&& 3、&讨论
&&&&&&& 3.1HPV感染途径:主要为性传播和直接皮肤接触。特别案例:有母亲分娩过程中传播至婴儿的口腔的报道。危险因素:1、年龄因素:30岁以后HPV感染率下降,但危险性提高。2、性行为的影响:初次性交年龄越小,性伴侣数量越多,感染率越高;3、避孕方法:尚无一致意见,但长期口服避孕药女性因免疫功能下降,感染率较采用其他避孕方式者高;4、免疫抑制状态使HPV感染的危险性增加:如HIV感染后、肾移植等。 通常HPV将在感染后的6-12个月内自行消失,1年后HPV持续感染率为30%,2年后渐下降,仅为9%。只有HPV持续感染,才是激发宫颈上皮恶性转化的最重要危险因素,HPV持续感染能使宫颈癌的发生风险提高250倍,Ho等学者[1]认为,HPV多重感染的患者出现持续感染的危险性更大。HPV混合感染率随着病理学级别的增高而增高。
&&&&&&& 3.2流行病学调查显示,高危型HPV导致宫颈癌的概率约为1.0%。而低危型仅为0.1%。现已明确高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的根本原因。统计结果表明,大多数CIN伴有HPV感染,>90.0%的宫颈癌都可以检测到HPV DNA。我国宫颈癌高发区筛查资料也显示。几乎所有宫颈癌患者HPV均为阳性。目前,HPV的主要检测方法是HPV DNA第一代杂交捕获试验(HCⅡ),其最大的缺点是不能进行分型,不利于流行病学和病因学的进一步深入研究。近年来,已采用基因芯片技术应用于HPV分型,结合了PCR扩增和原位杂交技术,其特点是高通量、敏感性高、特异性强。本研究得出的结果显示,高危型HPV感染率随着病理学级别的增高而上升,这Anderssom等[2]的报道基本相符。这不仅说明了HPV感染与宫颈癌的发生密切相关。同时,Tsuda等[3]研究显示,>95.5%的宫颈癌是由高危型HPV感染引起的。
&&&&&&& 3.3全世界范围内共同的最常见感染亚型为HPV16型,在国际癌症研究协会(IARC)最新报道的包括全球25个国家的3607例宫颈癌患者中的多中心研究中HPV-16在所有HPV阳性的宫颈癌患者中的平均感染率为57.4%[4]。由IARC最新公布的15种最常见的亚型依次为(递减)16、18、45、31、33、52、58、35、59、56、39、51、73、68、66,除16亚型外,18亚型感染居第2位,占12.6%-25.7%,本资料结果亦显示,HPV-16型感染最常见,在CIN患者中的平均感染率30.2%,58型次之,占18.2%,两者合计感染率为48.4%,HPV-33型(8.6%)、18型(7.1%)、56型(4.9%)、31型(4.4%)感染位居第4-6位,此6型感染占CIN患者的73.4%。本院实验显示,HPV16为主要高危致病亚型,HPV18为第二高危致病亚型,还有少数患者感染HPV52、33、59、68高危亚型。低危型HPV在宫颈癌中尚未检测出来。但在宫颈炎和CINⅠ中检测出来,主要为HPV6、11亚型,由此证实宫颈癌主要由高危型HPV感染所引起。目前医学界比较一致的看法是HPV-16是导致宫颈鳞癌的主要原因,而HPV-18与宫颈腺癌的发生关系密切。
&&&&&&& 3.4宫颈上皮内瘤样病变(CIN)做为宫颈癌的前驱病变其发现和治疗是宫颈癌防治的关键,本资料显示232例CIN的HPV检测阳性率93.6%,与赵方辉[5]报道的74.63%(150/201)阳性率要高。其中在低度病变组(CINⅠ),HPV阳性率为86.9%,而在高度病变组(CIN ⅡCIN Ⅲ)HPV阳性率分别是95.7%和98.2%,明显高于低度病变组,组间差异有显著性,P<0.01,由此可以发现,HPV感染与宫颈病变有很强的相关性。说明HPV阳性强烈预示着CIN的存在。而且在各级别宫颈病变中HPV阳性率均高于液基细胞学阳性率,两者有显著性(P<0.05),说明HPV检测在发现宫颈上皮内瘤样病变(CIN)比细胞学更敏感。
&&&&&&& 3.5临床提示,从HPV的持续感染到一般的宫颈癌前病变并最终发展为宫颈癌大约需要8-10年。因此,必须采取适当的预防和筛查措施,才能够阻止宫颈癌的发生并有望最终消灭宫颈癌。在现代医学技术的支持下,病理科医生和妇科医生应该大有作为。(1)筛查对象:三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。(2)起始年龄:经济发达地区:25~30岁,经济欠发达地区35~40岁,高危人群起始年龄应相应提前。(3)终止年龄:65岁以上危险性极低。(4)筛查间隔:每年一次,HPV阴性请一年后复诊。复诊结果仍为HPV阴性,随访间隔可以延至3-5年。HPV阳性者请进行细胞学检测:1)细胞学检测结果正常者,需每年跟踪随诊一次。随诊时需同时进行HPV病毒及TCT检测;2)细胞学检测结果异常者(包括ASC-US),做阴道镜活检。
&&&&&&& 3.6HPV分型检测的意义:本实验应用基因芯片技术,对HPV(高、低危)进行分型检测,研究宫颈癌的发病机制;及时发现和确定宫颈癌高危人群;根据感染型别预测病变进展,评估预后;指导临床医生制定治疗方案;并可研制有针对性的基因疫苗,最终根除HPV感染,实现宫颈癌的一级预防;对最终预防和早期发现宫颈癌及癌前病变具有重要的意义。
参 考 文 献
[1]Ho GY,Bierman R,Beardsiey L,et al.Natural& history of cervicovaginal papillomavirus infection in young& women[J]。N Engl J Med,3-428.
[2]Andersson S,Safari H,MintsM,Type distribution,viral load and integration status of high-rlsk& human& papillomavirus in prestages ofcervicalcancer[J].Br J Cancer,):.
[3]Tsuda H,Hashiguchi Y,Nishimura S,et al.Relationship between HPV typing and abnormality of GI cell& cycle regulators incervicalneoplasm[J].GynecolOnclOncol,-485.
[4]MunozN,Bosch FX,Castellsague X etal.Againstwhich human pap-illomavirus& types& shall we& vaccinate and& screen The international& per-spectivel& lnt J Cancer,(@):278.
[5]赵方辉,李楠,马俊飞etal.山西省襄垣县妇女人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌关系的研究,中华流行病学杂志,):375.
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